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加速崛起的黄金赛道,CGT如何续写生命科学领域下一个十年

发表于:2022-10-28 来源:

导语近年来细胞与基因治疗行业CGT成为继小分子和抗体药物之后当前最受关注的生物科技领域之一被称其为生命科学领域下一个十年的黄金赛道CGT药物作为一种新兴的成药形式有着诸多优势主要表现为疗效持久单次治疗长期获益以精准医疗为核心投资理念的松禾资本已经完成了多家CGT企业的投资如博雅辑因恒瑞源正源兴基因广州赛隽慧心医谷华大吉诺因和禾沐基因等本行业报告为松禾医健团队对于CGT领域的行业动态技术发展竞争格局及投资机会的总结旨在推动CGT领域的行业发展深化创新技术交流合作为本领域的科学家企业家和投资家提供借鉴与参考同时松禾医健团队对被投企业提供的无私帮助深表感谢

CGT行业概览及产业图谱

基本概念

1细胞治疗与基因治疗

基因治疗是指将外基因治疗是指通过基因添加基因修饰基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因达到治愈疾病目的的疗法

细胞治疗是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞并通过体外扩增特殊培养等处理后使这些细胞具有增强免疫杀死病原体和肿瘤细胞等功能从而达到治疗某种疾病的目的

根据治疗途径CGT可分为体内基因治疗和体外基因治疗其中体内基因治疗是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输

CGT药物主要包括1携带特定基因的基因治疗载体(如病毒)产品2基因修饰的人类细胞(如CAR-TCAR-NK)产品3经过或未经基因修饰的具有特定功能的溶瘤病毒产品CGT最初主要应用于遗传性疾病治疗逐步广泛应用于恶性肿瘤感染性疾病心血管疾病以及自身免疫性疾病


CGT产业链图谱

此前受到第一代基因编辑技术ZFN专利垄断的限制整个基因编辑行业的发展停滞了多年随着新一代基因编辑技术(TALEN和CRISPR)的出现行业的发展速度得到大幅提升CRISPR的技术的开发使得基因编辑变得简单高效便宜契合了市场的需求此外病毒载体在制备工艺上的进步使得载体纯度和效力得到大幅提升目前的病毒载体具备复制可控性低细胞毒性基因片段大小可调节性癌变风险低等特性

CGT产业链上游主要是设备试剂以及细胞株和模式动物等供应商包括Thermo FisherSartorius等龙头企业下游研发端则主要是初创型研发企业如BluebirdUniqure等企业且有自研技术平台和专利开发目的其因以及载体等生产端除部分研发企业自建产能外 CDMC如LonzaCatalent和药明康德等企业构成产能的主要部分

CGT产业链

中国CGT治疗主要法规

中国在CGT基础研究和临床试验方面开展相对较早但是CGT监管政策法规相对滞后内容相对简单对CGT研究开发的多个环节所涉及的具体问题没有详细说明和规定法规约束性不强审批相对宽松例如在2003年批准上市的今有生临床试验受试者仅有100余例没有标准的Ⅲ期临床试验2018年受震惊全球的世界首例基因编辑婴儿事件的影响中国开始加强生物安全基因技术和生物医学等领域的立法

信息来源公开资料

CGT市场概览

1投融资情况

CGT能够克服传统小分子和大分子抗体药物在蛋白质水平进行调控的局限性可在分子层面通过基因表达沉默或者体外改造的手段来实现现有疗法升级(如CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病)或无药可医疾病的治疗(如对于罕见病的治疗庞大需求)从原理上来说CGT属于新一代疗法

随着技术的逐渐成熟前期Kite诺华等先行企业布局的CAR-T基因治疗药物取得优异的临床效果并于2017年起相继获批上市展示出庞大的市场潜力和示范效应也使得行业融资不断升温风险投资私募投资IPO十分活跃在技术资本和政策的驱动下全球基因治疗行业快速升温大量其因治疗药物研发进入临床阶段并自2015年起呈现爆发式增长

细胞和基因治疗行业投融资情况亿美元 

细胞和基因治疗领域交易情况

信息来源和元生物招股说明书太平洋证券研究院

2药物市场规模

从2016年到2020年全球CGT药物市场规模从5,040万美元增长到20.8亿美元根据Frost&Sullivan预测预计到2025年将达到305.4亿美元

基因和细胞疗法药物市场规模预测亿美元

2024年全球预测销售额TOP10药物百万美元

CGT治疗产品

1治疗产品

截至目前FDA和EMA共批准4款针对遗传性罕见病的在售CGT药物而在恶性肿瘤领域内的产品以CAR-T为主截至2021年4月美国FDA已批准的在售CGT药物有8个其中5个CAR-T2个病毒载体疗法1个溶瘤病毒疗法欧洲药品管理局已批准的在售基因治疗药物有9个其中3个是CAR-T疗法截至2021年7月我国批准上市的CGT药物上海三维的重组人5型腺病毒注射液(安科瑞)深圳赛百诺的重组人 p53基因腺病毒颗粒(今又生)复星凯特的CD19 CAR-T产品(基利仑赛注射液)和药明巨诺的CD19 CAR-T产品(瑞基奥仑赛注射液)

FDA已批准的在售基因治疗制品

2产品临床布局

现有的临床治疗布局主要还是集中在肿瘤领域而针对系统疾病等领域也有所布局;根据ASGCT数据统计截至2021年10月已有1890项 CGT在研项目(从临床前到注册前)其中约72%(1353项)处于临床前阶段14%(264项)处于临床I期13%(239项)处于临床II期2%(29项)处于临床III期5项处于即将注册阶段

按CGT在研项目所属适应症(存在交叉)全球超过50%在研项目针对肿瘤罕见病(包括肿瘤类约占49%)相关项目次之其他(不属于肿瘤或罕见病)项目则有356项

CGT在研项目数截至2021年10月

CGT在研项目按适应症分类有交叉

资料来源ASGCTclinical trail

全球在研CGT项目中约68%为基因修饰细胞疗法其中CAR-T疗法占比达到49%TCR-T占比12%;98%的CAR-T疗法适应症为肿瘤从肿瘤适应症相关靶点来看CD19和BCMA为CAR-T疗法常见靶点因此是针对肿瘤在研项目最多的两大靶点

罕见病适应症中有445项针对非肿瘤适应症其中项目数较多的主要是色素性视网膜炎(27项)肌萎缩性(脊髓)侧索硬化(22项) A型血友病(22项)镰状细胞贫血(19项)和杜氏进行性肌营养不良(16项)非肿瘤罕见病主要是以AAV载体为主的基因治疗

 图CGT在研非肿瘤罕见病适应症分类

CGT在研非肿瘤罕见病适应症临床后期项目

CGT CRO和CDMO行业规模

1CRO

基于基因治疗行业发展环境不同国内外的基因治疗CDMO公司的发展程度也不同总体来说欧美发达地区的基因治疗CDMO行业发展相对更为成熟市场规模更大行业格局更为成型:国内的基因治疗CDMO行业处于发展初期

根据和元生物招股说明书2016年至2020年全球基因治疗CRO市场规模从4.0亿美元增长至7.1亿美元随着基因治疗行业的快速发展未来全球基因治疗CRO市场规模将持续稳步增长预计于2025年增至17.4亿美元2016年至2020年中国基因治疗CRO市场规模从1.7亿元增长至3.1亿元预计将于2025年增至12.0亿元

全球基因治疗CRO市场规模预测

中国基因治疗CRO市场规模预测资料来源和元生物招股说明书

2CDMO

全球基因治疗CDMO行业处于快速发展阶段根据药明康德投资者资料2016年至2020年其市场规模从10亿美元增长到23亿美元年复合增长率达22%:预计到2025年全球基因治疗CDMO市场规模将达到101亿美元2020年至2025年的年复合增长率将上升至35%市场份额方面目前外包业务相对集中于全球巨头如CatalentLonzaThermo Fisher和药明康德等主要是由于巨头产能相对较大GMP标准完善; Catalent20年CGTCDMO业务收入7.2亿美元市场份额32%居首其次为Lonza的5.2亿美元占比23%

国内基因治疗CDMO行业经过近年的稳定增长将迈入高速发展阶段根据药明康德投资者交流资料预计国内CDMO市场规模有望在2025年达到17亿美元20-25年复合增长率达51%25-30年仍可保持近30%复合增速

全球基因治疗CDMO市场规模预测

2020年全球基因治疗CDMO市场份额亿美元来源药明康德公开资料

基因编辑疗法

基因编辑技术的概念

1什么是基因编辑技术

基因编辑是一种新兴的能够较为精确的对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因工程技术基因编辑工具是一个由序列特异性的DNA结合结构域和非特异性的DNA修饰结构域组合而成的序列特异性核酸内切酶基因编辑的过程可以概括为一找二剪三修补识别染色体上的DNA靶位点进行切割并产生DNA双链断裂诱导DNA的损伤修复修补从而实现对指定基因组的定向编辑简单来说基因编辑就是利用一个经过改造的蛋白作为工具对指定的基因进行定向改造

基因编辑技术有锌指核酸酶技术(ZFNs)类转录激活因子效应核酸酶技术(TALENs)规律成簇间隔的短回文重复相关蛋白技术[(CRISPR)/CRISPR-associated protein 9CRISPR/Cas9]单碱基编辑(base editorBE)技术及先导编辑器PE(prime editor)技术等基因编辑技术的诞生与发展不仅使其作为更精准更高效的基因研究工具被开发也因其重要作用在基因筛选模型构建机制研究中发挥了不可替代的独特作用同时也为疾病治疗提供了新思路新范式

三种基因编辑技术

2第一代基因编辑技术—ZFNs技术

锌指核酸酶技术ZFN诞生于1996年由细胞内天然存在的具有准确识别和结合特定DNA序列功能的转录因子衍生而来一个锌指核酸酶由DNA识别域和DNA剪切域两部分组成

ZFN技术是第一代基因组编辑技术其功能的实现是基于具有独特的DNA序列识别的锌指蛋白发展起来的1986年Diakun等首先在真核生物转录因子家族的DNA结合区域发现了Cys2-His2锌指模块到1996年Kim等首次人工连接了锌指蛋白与核酸内切酶2005年Urnov等发现一对由4个锌指连接而成的ZFN可识别24bp的特异性序列由此揭开了ZFN在基因组编辑中的应用ZFN由锌指蛋白(ZFP)和FokⅠ核酸内切酶组成其中由ZFP构成的DNA识别域能识别特异位点并与之结合而由FokⅠ构成的切割域能执行剪切功能两者结合可使靶位点的双链DNA断裂(DSB)于是细胞可以通过同源重组(HR)修复机制和非同源末端连接(NHEJ)修复机制来修复DNAHR修复有可能会对靶标位点进行恢复修饰或者插入修饰而NHEJ修复极易发生插入突变或缺失突变两者都可造成移码突变因此达到基因敲除的目的

与转基因的基因治疗方法相比ZFN的主要优势在于基因修复方式多样精准更换基因对基因表达强度影响较小但是ZFN的劣势主要有设计/筛选过程复杂可编辑性仍然较低存在脱靶风险细胞毒性较大等除了技术上的问题ZFN发展面临更大的问题是专利上的封锁

ZNF作用机制

3 第二代基因编辑技术—TALENs技术

转录激活样效应因子核酸酶技术TALEN发明于2011年由AvrBs3蛋白衍生而来TALEN的工作原理与ZFN类似核心元件的结构也类似均由DNA识别域和DNA剪切域组成转录激活样效应因子核酸酶通过DNA识别域结合到特定的DNA序列上再由Fok I核酸内切酶构成的DNA剪切域对靶基因进行剪切最后利用细胞自带的DNA修复系统完成基因编辑TALEN与ZFN的区别在于DNA识别域对DNA序列的识别模式在ZFN中每个锌指蛋白识别一个DNA三碱基序列在TALEN中每2个氨基酸组合对应着一个特定的碱基因此通过人为的删减添加和自由组合不同的氨基酸组合科学家可以轻而易举地构造出结合特定DNA序列的蛋白从而实现转录激活样效应因子核酸酶在人类基因组DNA上的精确定位

与ZFN相比TALEN在多个方面表现出明显的优势工具蛋白设计更简便可编辑性高成本降低细胞毒性降低相对于ZFNTALEN尽管已经有了明显的进步也解决了ZFN一直存在的核心难题但还有一些缺陷1TALEN的工具蛋白不能通用针对不同的基因仍需要设计特定的转录激活样效应因子核酸酶2脱靶效应导致的潜在安全风险3技术使用成本仍然偏高

TALEN作用机制

4 突破性的第三代基因编辑技术—CRISPR/Cas9

早在2006年就出现了CRISPR/Cas9的专利申请但直至2012年底之前有关专利均不涉及基因编辑领域的应用2012年开始加州大学伯克利分校维也纳大学和埃马纽埃尔·卡彭蒂耶的团队以及哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的张锋团队相继在欧美申请了CRISPR系统用于基因编辑领域的专利同年基于细菌获得性免疫系统的CRISPR/Cas9基因编辑技术出现并运用于哺乳动物中CRISPR/Cas9底层基因编辑技术专利将于2026年到期所以需要有全新的拥有独立知识产权的基因编辑技术才是未来技术产品落地商业化推广的有力保障

CRISPR/Cas9的sgRNA可与基因组上特定序列结合招募Cas9核酸内切酶并产生DNA双链断裂作为目前最热门最强大的基因编辑系统CRISPR/Cas9技术由于其简单快捷的设计和构建方法低廉的成本和较低的脱靶效率被迅速运用于各类疾病的细胞与基因治疗中为其带来了革命性的突破在临床上极具应用潜力

2016年四川大学华西医院为国际上首个开展CRISPR/Cas9临床研究NCT02793856的机构利用基因编辑技术在T细胞中敲除PD-1基因治疗非小细 胞肺癌2019年EDIT-101被FDA批准用于Leber先天性黑蒙症10型的临床治疗研 究中这是第一个体内开展的CRISPR/Cas9临床试验目前为止在ClinicalTrials有超过30个基于CRISPR/Cas9的细胞与基因治疗临床试验注册其中绝大多数为针对肿瘤的临床试验也有针对血液和眼部疾病的临床试验中国是目前为止基于CRISPR/Cas9技术开展临床试验最多的国家

CRISPR工作的三种模式

新型CRISPR/Cas9技术近几年基因编辑技术不断创新更迭迅速除了传统的 CRISPR/Cas9技术以外一些新型的基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术也逐步出现包括CRISPRiCRISPRa碱基编辑器和引导编辑等这些新型编辑技术的出现大大提高了CRISPR/Cas9的灵活性和精确性对未来应用提供了新的方向

与ZFN和TALEN相比CRISPR系统的优势主要体现在系统设计简便可实现多基因编辑等以CRISPR/Cas9为例发挥DNA剪切功能的Cas9元件是通用的因此只需要根据靶基因的不同设计相应的gRNA即可其设计难度和复杂度远低于ZFN和TALEN大大拓展了CRISPR系统的应用前景此外CRISPR还具有基因编辑效率更高操作成本低等多方面的优势然而CRISPR技术出现时间还太短科学家还无法充分预估其潜在风险相比CRISPR技术TALEN的脱靶效应更低更加稳定

CRISPR/Cas9作用机制

5小结三种基因编辑技术的比较

作为革命性的基因编辑技术CRISPR/Cas的优势非常明显相较于ZFNs和TALENsCRISPR/Cas的设计难度和构建难度都要小的多成本更低开发周期更短靶向修饰效率更高此外CRISPR/Cas还具有可以多靶点编辑和可以编辑RNA的优势这是前两种技术所不具备的但是CRISPR/Cas有一个明显的缺点如果靶基因附近没有PAM则无法实现对靶基因的编辑ZFNs技术作为开发时间最久的基因编辑技术已经积累了大量临床试验数据在应用于药物研发方面更为成熟

基因编辑工具比较

6 碱基编辑

如何精准高效地对基因组进行修饰是生命科学领域研究的重要目标而CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术成为实现该目标的最强工具传统的CRISPR/Cas9技术通过在靶点处产生DNA双链断裂(DSB)从而诱发细胞内的同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)修复途径进而实现对基因组DNA的定点敲除替换插入等修饰然而DSB引发的DNA修复很难实现高效稳定的单碱基突变单核苷酸变异会导致大约2/3人类遗传病的发生也是许多动植物重要性状变异的遗传基础因此开发一种精准且能够高效实现单碱基替换的技术尤为重要

胞嘧啶碱基编辑器

如果说CRISPR是上帝的手术刀此时大家更为期待的是一把更为精准的手术刀单碱基编辑技术让大家看到希望碱基编辑工具的功能不再拘泥于Knockout基因:碱基编辑工具通过修改某个特定碱基可实现更多基因编辑的可能性:直接将突变碱基修复为1野生型碱基 2)将某个蛋白突变为具有治疗意义的突变类型 3)依然具备CRISPR基因编辑的沉默基因的功能 4)可进行多位点编辑碱基编辑工具通过突变Cas蛋白从而避免双链DNA的断裂

David Liu实验室开发了三种不同的碱基编辑器分别是胞嘧啶碱基编辑器(CBE)腺嘌呤碱基编辑器(ABE)和先导编辑器(Prime Editor)这些碱基编辑器在工作时不依赖DSB的产生也不需要供体DNA的参与

先导编辑器

基因编辑技术的市场/竞争

作为生命科学发展迅速的重要研究领域基因编辑技术的开发及应用使得生物体的遗传改造进入了前所未有的深度与广度也是世界范围内竞争最为激烈的下一代核心生物技术在建立疾病模型靶向基因治疗和合成生物学等方面都带来了丰富的想象力随着基因编辑研究的爆发式发展基因编辑技术这一革命性技术一经问世就冲击到生命科学的各个研究领域

1治疗领域

基因编辑治疗领域——集中在罕见病

2二级市场估值

NASDAQ给予基因编辑公司估值都非常高下表列举了部分基因编辑公司的基本信息Cripsr和碱基编辑让基因编辑变得更为简单以及更为灵活赋予了基因编辑平台技术的想象空间相信未来基因编辑会作为一项重要部件嵌入到大部分的生物制药公司来

基因编辑公司二级市场高估值

3代表企业——博雅辑因

博雅辑因是一家专注基因编辑技术转化处于临床阶段的全球性生物医药企业创立于2015年致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的创新疗法

博雅辑因已经建立了拥有自主知识产权的基因编辑生物信息高通量基因组编辑筛选三大科学卓越中心和包括体外疗法造血干细胞平台体外疗法通用型CAR-T平台体内疗法RNA碱基编辑平台靶向疗法高通量基因组编辑筛选平台在内的四大治疗平台博雅辑因基于CRISPR/Cas9基因编辑疗法成为中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品

4竞争格局

从业务关联度角度来看目前诺诚健华(09969)诺思兰德(430047)传奇生物(LEGN)药明巨诺(02126)的基因治疗业务关联度在95%以上主营业务均为基因治疗产品的销售定制化服务等第二梯队为博雅辑因亦诺微医药等;其次是复星凯特纽福斯滨会生物等

从代表性企业区域分布看主要分布在我国珠三角地带像是广东等地此外我国基因治疗行业代表性企业还分布在北京江苏等地

国内基因编辑竞争格局

从业务关联度角度来看目前诺诚健华(09969)诺思兰德(430047)传奇生物(LEGN)药明巨诺(02126)的基因治疗业务关联度在95%以上主营业务均为基因治疗产品的销售定制化服务等第二梯队为博雅辑因亦诺微医药等;其次是复星凯特纽福斯滨会生物等

中国基因治疗企业竞争梯队资料来源:前瞻产业研究院

国内基因治疗新药公司主要专注于CAR-TTCR-T等免疫细胞产品以及基因修饰溶瘤病毒产品的研发治疗领域为血液瘤淋巴系统肿瘤实体瘤等具体企业如下图所示 

2022年中国基因治疗行业业务竞争格局


干细胞疗法

干细胞

1干细胞的概念

干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞是体内形成各组织器官的原始细胞例如间充质干细胞组织干细胞脐血干细胞以及多能干细胞这些细胞有用途各异的治疗潜能是再生医学领域的宠儿

干细胞疗法是指利用干细胞或干细胞衍生的细胞以特殊技术移植到体内取代或修复病人受损的细胞组织或器官

干细胞的分类

经过几十年的发展干细胞疗法已发展为两代第一代干细胞疗法从人体分离出的天然干细胞已经被用于临床治疗达数十年主要涉及造血干细胞来源于骨髓外周血脐带血和各种组织来源间充质干细胞的移植第二代干细胞疗法能干细胞分化产物的应用以胚胎干细胞和诱导多能干细胞为代表细胞疗法还有下一代干细胞疗法通过基因工程改造的干细胞疗法药物递送基因治疗等本篇我们主要介绍间充质干细胞

2干细胞法规

在2021年8月17日发布的技术指导原则是对细胞治疗产品按照药品管理相关法律法规进行研发时的技术要求进行了总体阐述

本技术指导原则中前四个章节从本指导原则起草背景主要适用的产品类型遵循的一般原则及目前此类产品存在的主要风险和风险控制策略等方面展开说明后五个章节涵盖了人源性干细胞产品生产和质量控制的各个环节并在每个章节下对此类产品药学研发应关注的内容进行了具体阐述

2022年9月20日国家干细胞转化资源库正式发布适用于临床研究的间充质干细胞资源库建设与管理规范规范系针对符合用于疾病预防或治疗的间充质干细胞的资源库建设与管理

众所周知干细胞资源库在干细胞基础研究临床前研究临床研究与转化等发挥着重要作用已然成为干细胞产业的基础和核心近年来各地陆续发布了干细胞库的建设标准但由于发布时间早内容偏向库的基础建设且国内缺乏统一的管理规范和行业标准细胞库细胞制备机构和应用机构之间正常评估和交流不足在一定程度上限制了干细胞产业的发展

规范发布后将为标准化建设和管理干细胞资源库提供参考有助于进一步在源头上保障干细胞的质量亦可为其他类型细胞库的建设提供借鉴

3干细胞药物管线和临床

全球主要国家上市的干细胞治疗药物24种半数为间充质干细胞11个其中自体软骨细胞较多主要适应症为GVHD移植物抗宿主 病膝关节软骨损伤克罗恩病等最近几年日本印度和欧洲相继批准了间充质干细胞药物上市还有诸多间充质干细胞药物进入3期临床试验中国目前尚未批准任何干细胞技术或干细胞药物

目前国际上已经获批上市的间充质干细胞产品有10种其中两种退市不提值得一提的是美国FDA至今也未批准任何一款间充质干细胞作为药物上市销售大部分已获批上市的间充质干细胞产品主要是根据其免疫调控和促进血管生成的这两个生物学特性来选择适应症如移植物抗宿主病膝骨关节炎克罗恩病严重下肢缺血等市场定价也各不同欧美市场定价高于东亚市场日韩定价市场销售情况普遍均不乐观

部分已获批上市的间充质干细胞产品

除上述获批上市销售产品目前仍有众多处于临床中后期的干细胞产品和干细胞在研药物Mesoblast公司的 Ryoncil产品也属于间充质干细胞疗法的产品有望成为2020年获批上市的干细胞疗法如果获批上市这也是在美国第一款获得FDA批准上市的间充质干细胞产品2019年的一份综述显示截止2019年3月19日在ClinicalTrials.gov上注册的间充质干细胞临床试验总共82家企业司参与如下图其中主要有3家开展的临床试验合计占比30%他们研发的侧重点也有点不同澳大利亚Mesoblast公司以骨髓来源的间充质干细胞产品为主而韩国企业Medipost公司以开发脐带来源的间充质干细胞为主同样是韩国企业的Anterogen则以脂肪来源的间充质干细胞产品为主目前这三家企业均已有经获批可供上市销售的间充质干细胞产品

各国MSCs注册临床试验情况

从国家分类来看中国开展的间充质干细胞临床研究最多这里包括医院注册和/或企业发起的临床试验医院占多数主要占22%美国紧随其后大约占19%接着是韩国西班牙和伊朗等国欧洲国家加起来大概占比17%

4多能干细胞公司竞争格局

52015-2021年中国干细胞产业投融情况

2015年-2021年共有二十多家于细胞相关企业获得融资8家公司有干细胞存储业务干细胞产业链上游的干细胞存储相对比较成熟在2021年获得投资9家企业中7家均为干细胞治疗领域下游的治疗领域的投资已经成为干细胞行业投资的热点霍德生物跃赛生物等若干家基于iPSC分化的神经疾病药物筛选及细胞治疗平台已经开展动物实验相比较其他行业例如基因检测服务干细胞融资企业相对较少或许此行业技术岗处于研发早期市面上还未有较多经过市场验证的产品

间充质干细胞MSCs

1代表企业——广州赛隽

广州赛隽生物成立于2016年3月公司目前已组建一支以国家杰出青年基金获得者为首的产学研医的新型研发团队并与相关科研院所建立紧密的合作关系拥有专业的项目管理人员和产业化技术人员公司拥有设施齐备的研究生产基地建有符合GMP标准的干细胞临床转化平台实验室3000㎡实验室设置细胞储存区细胞质量检测区3个独立符合GMP标准的中试放大洁净实验室各300㎡1间干细胞研发实验室250㎡实验室配备700多万元的各类先进生产科研设备包括流式细胞仪超低温冰箱生物安全柜培养箱生物反应器等

公司的创始人项鹏教授是中山大学教授国家干细胞临床专家委员国家干细胞标委会委员其团队成员已获得国家重大项目27项在NatureNat CommunHepatologyLeukemiaCell ResPNAS等优质SCI杂志发表论文70余篇制定行业标准1项开展国际注册的干细胞临床研究者试验15项

2间充质干细胞

干细胞疗法是指利用干细胞或其衍生的细胞以特殊技术移植到体内取代病人受损的细胞或通过招募内源性组织特异性干细胞进而产生新的组织或发挥积极的免疫调节作用

通过再生医学人体希望有一天能够修复和恢复严重的组织损伤甚至更换整个器官科学家们正在努力开发新型治疗方法以期支持促进组织修复的过程由于其强大的促进修复再生潜能间充质干细胞MSCs被当做一个重要的突破口

间充质干细胞具有广泛的治疗炎症和退行性疾病的潜力间充质干细胞已从人类许多其他来源组织中分离和鉴定出来广泛分布于几乎所有组织包括胎儿和成人例如骨髓血液脐带脐血胎盘脂肪羊膜羊水牙髓皮肤经血等等除了天然存在的间充质干细胞科学家们还利用多能干细胞还分化出了间充质干细胞胚胎干细胞来源的间充质干细胞已经在国内获批IND并且进入临床试验阶段

3间充质干细胞研究历程

间充质干细胞是干细胞家族的重要成员目前来看间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞全球也有近十款间充质干细胞药物上市间充质干细胞也称间充质基质细胞Mesenchymal Stem/Stromal cellMSCs被广泛用于命名各种组织来源的贴壁生长的成纤维细胞群具有多向分化潜能免疫调控及促进组织再生功能

目前间充质干细胞临床试验已经超过900项用于治疗各种难治性疾病通常间充质干细胞移植后会很快消失可能是通过旁分泌发挥功能诸多证据表明间充质干细胞治疗是一种基于其独特的免疫调控功能和血管再生功能的细胞治疗与传统意义上的干细胞移植治疗用于组织再生有很大不同也有些专家认为其不属于干细胞治疗的范畴

间充质干细胞的信号通路

1976年Freidenstein等首次发现在骨髓里存在一群非造血的骨髓基质细胞呈克隆性贴壁生长形态和成纤维细胞相似由于这些细胞具有多能性可以分化为中胚层组织如肌肉肌腱韧带及脂肪组织等

1988年Freidenstein和Owen 将其命名为骨髓基质干细胞

1992年美国生物学家Arnold Caplan教授进一步把这类细胞命名为间充质干细胞

1995年人类第一次使用间充质干细胞治疗疾病

第一次使用间充质干细胞治疗人类疾病是在1995年Arnold Caplan教授从恶性血液病患者骨髓分离培养出贴壁的基质细胞然后输注到患者体内观察临床效果并验证其安全性从此开启了第一例间充质干细胞的临床应用后来Arnold Caplan教授成了全球第一家间充质干细胞公司——大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的创始人Osiris Therapeutics公司开发的间充质干细胞注射液Prochymal于2012年在加拿大有条件获批作为药品上市用于儿童移植物抗宿主病GVHD的治疗

4间充质干细胞的临床应用

在临床前和临床试验中科学家一直努力探索MSCs的治疗潜力以期证明其治疗的安全性和有效性研究结果表明MSCs可以成功促进各种组织再生包括骨肌肉神经心肌肝脏角膜气管和皮肤

间充质干细胞的三大作用机制

间充质干细胞与骨重建

当创伤关节置换术或肿瘤切除手术后出现骨缺损时医生通常推荐采用自体或异体骨移植作为一种治疗选择然而有限的供应手术中感染和并发症的风险限制了这些方案Garcia-Gareta et al.2015Lozano-Calderon et al.2016因此具有成骨潜能的MSCs成为骨重建的最佳选择

经过大量研究比较骨髓脐带牙髓等不同组织来源MSCs的成骨能力但尚不清楚哪种来源细胞最适合最近的数据表明比起骨髓来源的MSCs脂肪来源可能具有更好的增殖能力这意味着脂肪来源的MSCs可以为临床骨组织工程提供良好的候选材料Burrow et al.2017

间充质干细胞与软骨损伤

在骨关节受损中由于血液供应不足软骨不能很好地自我修复也不能很快地自我修复目前的软骨修复技术有两种骨髓刺激和软骨移植然而效果很有限科学家们不得不寻找新的有效替代方法

从20世纪90年代的临床前试验开始MSCs就已被用于软骨再生并且与生物材料紧密结合1利用细胞外基质构建3D支架可优化植入的MSCs增殖和分化2载有MSCs和刺激因子如BMP-2/-4IGF-1TGF等的水凝胶可促进软骨损伤修复Yang et al.2017

尽管进行了大量的临床试验科学家们依然还没有就最佳细胞来源达成一致因此在MSCs临床普及用于促进软骨再生之前我们还需要进行更多的研究除了促进骨重建和软骨修复MSCs也是支持肌肉骨骼组织再生如韧带肌腱和椎间盘的良好候选者随着社会老龄化严重越来越多的人患有退行性脊柱病遭受严重的背部疼痛需要进行手术治疗而基于MSCs的细胞治疗是修复椎间盘维持生物力学和减轻疼痛可替代手术的有效方案Orozco等人2011)

间充质干细胞与神经修复

MSCs具有再生神经组织的潜能研究方向主要集中在两个领域第一个方向是由严重创伤或缺血引起的神经损伤第二个方向是神经系统疾病如多发性硬化症渐冻人症症缺血性卒中帕金森病等引起的功能障碍通过释放细胞因子和活性分子如TGF -ß调节损伤和修复过程MSCs可调节免疫反应和保护神经元结构van Velthoven et al ., 2012

这意味着MSCs在脑损伤和修复周围神经时可能有着不错的结果临床前研究证实MSCs可促进神经系统功能恢复然而临床应用的报道却很少Papa et al.2018

间充质干细胞与器官修复

临床试验和动物模型均已证明MSCs不仅可再生组织而且可修复器官如心脏肝脏角膜和气管在肝硬化患者中MSCs有助于改善肝功能事实上MSCs可以分泌营养和免疫调节因子支持肝细胞功能逆转肝脏纤维化和促进血管生成Wang et al.2017)对于研究人员来说开发治疗肝衰竭的方法是紧迫的因为需要肝移植的患者数量更多

MSCs在再生医学方面的应用案例包括治疗肾损伤和肺部疾病还有大面积皮肤损伤的修复再生Han et al.,2019

诱导神经干细胞iNSCs和诱导多功能干细胞iPSCs

1代表企业——慧心医谷

慧心医谷成立于2021年是一家聚焦于神经系统疾病细胞治疗领域的创新生物医药企业企业建于北京中关村生命科学园的GMP级别细胞制品生产车间在2022年3月便已正式投入使用目前在该场地正在同步开展国家药监局药物临床试验申请即IND申报相关研究工作

慧心医谷的核心技术创始人陈志国深耕干细胞治疗科研应用及政策制定十余年拥有多项独立自主的发明专利是目前该领域的技术领军人物其核心团队深耕帕金森病诊疗二十余年是当今全球最著名的帕金森病诊疗团队之一拥有覆盖细胞生物学医学药学等多领域经验的复合型团队人均行业经验10+年本项目背靠首都医科大学宣武医院是国家神经系统疾病临床医学研究中心其神经内科神经外科在各种排名榜均居前列每年诊治来自全国的帕金森病患者5万余例

慧心医谷运用前沿的重编程技术和非整合系统从人的外周血单个核细胞或成纤维细胞直接诱导获得神经干细胞iNSC并将其定向分化为多巴胺能神经前体细胞iNSC-DAP通过国际领先的立体定向移植临床技术对帕金森病PD进行临床干预治疗据悉该技术无需经过诱导多能干细胞阶段慧心医谷已在宣武医院开展研究者发起的临床研究计划在2023年底前将申报IND许可并分别于20252027年底前完成I期II期药物临床试验2027年底前完成药物上市同时开展脊髓损伤卒中等神经系统疾病等多条管线的研发未来5年内推进企业上市

2主流细胞疗法诱导多能干细胞 (iPSCs)

诱导多能干细胞(iPSCs)iPSC是一种多能干细胞通过用2012年诺贝尔奖获得者Shynia Yamanaka描述的小分子混合物处理几乎任何人类完全分化体细胞细胞例如角质形成细胞成纤维细胞等而离体产生iPSC显示出优于原代细胞的几个优点包括它们几乎无限的增殖能力和遗传操作的顺从性目前正在研究来自iPSC 系的几种 T 和 NK 细胞分别为iT和iNK主要用于B细胞淋巴瘤和晚期实体瘤Shoreline Biosciences 就是一个例子该公司正在开发一系列iPSC 源性的自然杀伤细胞 (iNK) 和巨噬细胞 (iMAC) 细胞免疫疗法候选药物用于治疗不同类型的肿瘤

iPS细胞原理

3最新研究诱导神经干细胞iNSCs

iNSCs是成体细胞经过重编程获得的与神经干细胞相似的具有自我更新和分化能力的细胞iNSCs可以分化为神经元和胶质细胞成瘤性大幅下降安全性更高诱导分化周期相较iPSCs更短效率更高细胞来源充足不再受限于细胞来源不足及伦理问题

慧心医谷项目立足干细胞治疗利用重编程技术全球首创应用iNSCs分化成多巴胺能神经前体细胞采用颅内注射的方式治疗帕金森病在干细胞治疗帕金森病领域内建立了差异化的竞争优势避免了同质化竞争实现了全球性的技术突破建立了坚实的技术壁垒和市场壁垒相比iPSCsiNSCc安全性更高诱导分化周期更短效率更高来源充足无伦理问题缺点在于市场教育程度低

2018年9月宣武医院陈志国教授团队在Theranostics(IF:9.009)上发表题为"Dopaminergic precursors differentiated from human blood-derived induced neural stem cells improve symptoms of a mouse Parkinson's disease model"的论文该研究阐释了如何通过血液细胞重编程获得人源诱导神经干细胞iNSC并在小鼠模型体内验证了iNSC分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性宣武医院袁艳鹏博士为第一作者陈志国教授张愚教授为文章共同通讯作者

宣武医院陈志国教授团队在Theranostics发表的文章

帕金森病PD是最常见的神经系统退行性疾病之一其病因是由于中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性死亡导致分泌的多巴胺明显减少目前临床上主要以左旋多巴为代表的药物治疗和以脑深部电刺激为代表的手术治疗为主但均为对症治疗不能从病因上阻止病情的发展干细胞移植治疗能够补充多巴胺能神经元的数量及多巴胺的分泌被认为是帕金森病最有前景的病因治疗方案但细胞来源困难免疫排斥反应及移植细胞安全性一直是阻碍细胞移植治疗的瓶颈问题

诱导神经干细胞iNSC制备工艺流程图

该研究中研究团队采集健康成人外周静脉血采用仙台病毒将外周血单个核细胞诱导成为神经干细胞诱导神经干细胞iNSC在39摄氏度培养可使仙台病毒灭活为iNSC的应用提供第一重安全保障之后研究者对iNSC进行全基因组测序发现获得的两株iNSC在原癌基因抑癌基因及神经干细胞相关基因中均无有害突变为iNSC的应用提供第二重安全保障iNSC在体外可通过两步法快速高效的分化为多巴胺能神经元在分化第24天多巴胺能神经元的阳性比例接近60%且这些分化得到的多巴胺能神经元具有电生理活性及分泌多巴胺功能在功能上更接近人体自身的多巴胺能神经元研究者将多巴胺能神经前体细胞在分化的不同时间点分别移植入免疫缺陷小鼠颅内发现分化第10天到第13天的多巴胺能神经前体细胞能够大量的存活并部分分化为成熟多巴胺能神经元无肿瘤形成为iNSC的应用提供第三重安全保障因此研究团队最终选择将分化第10天到第13天的多巴胺能神经前体细胞1:6混合, 每只鼠移植共2×105个前体细胞单侧移植入PD模型小鼠纹状体内移植后3个月内不同时间点的行为学检测结果及最终的组织学染色结果表明PD模型小鼠的行为学在细胞移植后2周开始出现显著性改善且这种显著性改善持续至移植后3个月每只小鼠脑内移植的细胞约存活21,700个其中13.84%为成熟的多巴胺能神经元

该研究在小动物模型体内验证了iNSC分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性为开展帕金森病病因治疗提供了坚实的研究基础该成果如能尽快实现临床转化帕金森病患者将通过iNSC的移植得到根本性治疗生活质量显著改善

4干细胞在中枢神经疾病的进展

神经系统疾病包括中枢和外周神经系统紊乱它们的治疗选择范围有限与其他治疗领域相比改进治疗的药物批准率仍然较低干细胞疗法给神经系统疾病治疗提供了希望迄今为止已有超过200项应用各种干细胞方法治疗神经系统疾病的临床研究被注册主要为多发性硬化症中风帕金森和脊髓损伤

干细胞在中枢神经性疾病治疗上有多种治疗潜力可以通过几种途径进行神经损伤修复

a移植的干细胞可以迁移到损伤的神经部位通过细胞替代作用更换机体已经死亡或受损伤的神经细胞修复受损神经网络

b移植的干细胞可以分泌大量神经细胞活性生长因子和营养因子激活神经细胞促进新细胞的再生和重建分泌血管生成因子促进病变部位血管生成

c可进行免疫调节干细胞可以调节免疫细胞到达病理部位的数量并且分泌不同水平的细胞因子相互影响起到抗炎的保护作用

干细胞和治疗神经性疾病机理

帕金森病

目前应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞胚胎干细胞间充质干细胞和诱导多能干细胞等但目前大部分学者认为iPSC为PD最有前景的干细胞选择在2018年8月日本京都大学团队被批准了首个使用iPSC治疗PD的临床试验该试验招募了7名患有中度PD的患者使用同种异体的iPSC产生多巴胺能祖细胞然后通过特殊装置将其手术移植到患者的大脑中同时给予免疫抑制剂药物以避免免疫排斥反应截至目前试验初步结果表明该治疗的安全性研究人员表示如果这项试验顺利进行根据日本的再生药物快速审批制度最早在2023年该药物就可以出售给患者国内截止目前未查及使用iPSC的临床试验已发生的试验大多使用脐带间充质干细胞和自体骨髓干细胞

渐冻人症

肌萎缩侧索硬化症ALS俗称渐冻人症是一种进行性神经系统疾病可攻击大脑皮质脑干和脊髓神经细胞治疗ALS的第一个尝试是通过在小鼠模型中移植MSCs该试验结果证明干细胞治疗ALS是有希望的将干细胞注射到小鼠脊髓中可以延迟ALS的发生提高生存率Neuronata-R于2014年7月被韩国食品与药品安全部获准上市并于2015年2月投放市场但至今未开展三期临床试验目前在进行的临床试验几乎都为基于安全性的研究尚未有证明有效性的临床最终试验结果值得注意的一点是尽管临床前研究报告说来自未患病个体的细胞要优于ALS患者的细胞但大多数临床试验都采用了自体移植这可能解释了ALS缺乏优秀有效性数据的问题

脑卒中

中风患者的包括中枢神经元星形胶质细胞少突胶质细胞和其他细胞在内的多种细胞在中风发作后突然死亡并且随后可发生继发性损伤导致更多的细胞变性因此中风的恢复与PD的不同之处在于需要再生多种类型的细胞细胞间的相互作用被视作再生的关键在现有情况下高质量且持续的细胞再生非常困难并且阻止神经元-胶质细胞-血管单位死亡的目标对于设计干细胞治疗的再生医学至关重要

MSCs已经显示出在再生神经元-胶质细胞-血管单位方面再生的希望MSCs治疗中风的优点是

a可从骨髓中快速分离

b在培养物中高效扩增

c在培养物中易于维护

d即使在中风的急性期也适合自体移植

e神经营养作用

MSCs的治疗作用可能是多种再生机制共同作用包括血管生成抗炎抗凋亡神经细胞再生以及细胞迁移和分化

MSC已成为许多中风临床研究的重点在血液病安全性方面的过往试验以及大量临床前中风研究证明其安全性和有效性MSCs细胞的递送途径包括脑内动脉内或静脉内脑内途径可能是最有效的但也是最具侵袭性的而静脉内途径可能是侵袭性最小但到达目标区域细胞最少的动脉内途径位于两者之间根据患者中风程度的差异给药途径需进行选择和优化

2005年全球首次对缺血性中风患者进行了静脉内自体MSCs的 I 期研究2014年发表了第一项对缺血性中风患者进行异体MSCs静脉内给药的 II 期临床试验在这项研究中报告了缺血性中风患者静脉注射异体MSCs的治疗效果在一项使用动脉内同种异体MSC给药的研究中40%接受干细胞治疗的中风患者在发病后3-7天内表现出良好的临床效果目前日本也正在进行一些干细胞治疗中风的临床试验例如Shichinohe报道了他们中风亚急性期的自体MSCs的脑内给药方案

5干细胞治疗的安全性和伦理风险

自体患者来源的细胞可以容易通过伦理审查另一方面对成体细胞进行基因改造进行干细胞扩增有可能会导致细胞增殖不受控制潜在风险的可控性成为重要挑战但是不对患者来源的细胞进行编辑又很大可能会限制其生存能力和治疗潜力使用健康的供体进行同种异体移植可以避免上述问题但是这些细胞具有免疫排斥的风险

因此干细胞治疗需要消除不确定的细胞分化及增殖因素除去有致瘤风险的细胞并纯化分化的细胞

作为自体干细胞的iPSC已成为一种有吸引力的移植细胞来源将iPSC过渡到临床应用减少将这些细胞分化为所需的细胞的时间以及建立维护和使用用于治疗目的的iPS细胞培养相关的成本是关键当使用iPSC分化的神经元少突胶质细胞或星形胶质细胞作为中枢神经系统疾病的细胞产物时增殖的差异分化的非同质性和不同的遗传背景都是技术方面的障碍据报道PD患者iPSC源性多巴胺能神经元的基因表达与原代多巴胺能神经元有显著差异最后与异体健康供者来源的iPSC相比自体患者来源的iPSC的基因改变对药物的反应和细胞年龄限制了其治疗潜力iPSC目前也面临着致瘤性的问题且面临着伦理争议这涉及到它们无限的分化能力人们担心这些细胞有朝一日可能应用于人类克隆

TCR-T细胞疗法

近年来肿瘤免疫疗法已经成为了抗癌领域的一大热点肿瘤免疫治疗实际上分为两大类

一种把肿瘤的特征告诉免疫细胞让它们去定位并造成杀伤另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用让免疫细胞重新认识肿瘤细胞对肿瘤产生攻击一般来说肿瘤细胞会巧妙伪装逃脱免疫的监视

第一种情况因为要利用机体自身的免疫细胞因此目前多为免疫细胞治疗后一种主要是阻断被屏蔽的免疫信号因此多为小分子药物和抗体药物如大家熟知的PD-1/PD-L1一类当然还有其它类别甚至联合应用效果更好

而第一种情况免疫细胞治疗一直是研究的热点包括LAKDCCIKDC-CIKCAR-TTCR-TNKCAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞TILs等等但是经过十数年的研究眼下效果出色且最新的是CAR-T和TCR-T这两种细胞治疗方法目前多项 TCR-T治疗的临床研究正在开展现有结果表明TCR-T具有较好的治疗效果但也存在副作用等问题亟需解决TCR-T疗法属于过继免疫细胞治疗的一种其他过继免疫细胞治疗包括NKLAKDCCIKTILCAR-T等

细胞治疗分类    

资料来源中金研究部

CAR-T概况

嵌合抗原受体 CAR-T 细胞多年来一直在 C> 领域占据主导地位推动了2017 年首个此类疗法 Kymriah 的获批和商业化从那时起CAR-T 疗法一直是全球研究最多的细胞疗法类型另外5种基于该技术的产品已被批准用于治疗各种类型的血液肿瘤YescartaAbecmaTecartusBreyanzi 和Carvykti

目前市售的CAR-T -细胞疗法均为自体用于治疗急性淋巴细胞白血病ALL慢性淋巴细胞白血病CLL非霍奇金淋巴瘤NHL弥漫性大 B细胞淋巴瘤(DLBCL) 和其它 B 细胞恶性肿瘤鉴于越来越多的使用 CAR T 细胞疗法的临床研究以及在肿瘤患者中的成功应用此类生物疗法很可能在未来几年主导C> 市场和研发空间预计 2021-2031 年期间高达30.6% 的复合年增长率也表明了这一点这将使未来十年CAR- T 细胞治疗市场总规模达到 232 亿美元

CAR-T疗法过程示意图

目前全球有 750 种活跃的 CAR-T 疗法正在开发中375种处于临床阶段378 种处于临床前阶段这比 2019 年增加了50% 以上当时大约有 245 种 CAR-T 疗法处于临床开发阶段目前CAR-T疗法仍占 C> 临床管线的 31%1,191项活跃试验中的 375 项其中绝大多数处于早期临床开发阶段主要是 1 期肿瘤治疗占活跃CAR-T试验的95% 以上

虽然仍然是 CGT 的主要领域但 CAR-T 疗法存在一些局限性首先CAR-T疗法的使用大多局限于肿瘤治疗领域虽然肿瘤仍然是 C> 的主要关注领域但该治疗领域仅占 CGT 领域当前活动的约 51%其次在肿瘤治疗领域CAR-T 疗法在治疗某些类型的肿瘤方面显示出局限性特别是在实体瘤方面最后当前 CAR-T 疗法的一个主要限制在于它们的自体性质虽然自体细胞疗法具有优势但它们也带来了相当大的挑战主要是在生产供应链和规模放大方面

目前正在研究许多同种异体替代品以克服CAR-T 疗法在肿瘤治疗中面临的一些挑战在肿瘤过继性细胞免疫治疗领域我们看到越来越多的工作在开发具有高治疗潜力的替代细胞来源旨在向经典CAR-T 疗法的通用同种异体替代品发展一些例子包括

CAR-γδ 细胞这些是一种不依赖于主要组织相容性复合体 (MHC) 患者特异性抗原表达的 T 细胞因此可以减少排斥效应并使这些细胞类型对于同种异体方法特别有价值这种疗法目前正在由多家公司在 1期临床试验中进行研究大型制药公司也开始对这一领域表现出兴趣如武田最近宣布收购的GammaDelta Therapeutics

CAR-NK 细胞用CAR 改造的原代 NK 细胞CAR-NK 细胞正在临床水平上对其细胞毒性和细胞因子产生特性进行研究这使它们具有杀死恶性细胞和病毒转化细胞的能力目前使用NK 原代细胞的临床研究有限包括由 M.D. Anderson 癌症中心等进行的研究

CAR-M 细胞腺病毒转导的CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 疗法由于其对实体瘤的高治疗潜力而正在研究中CAR-M 治疗领域仍然相对未开发该领域的领先公司是 Carisma Therapeutics该公司目前正在招募首次人体开放标签 1期研究

具有增强功效的CAR-T细胞亚群和可互换靶点的通用CAT

TCR-T

1TCR-T概况

TCR-T的全称是T细胞受体工程化T细胞疗法同属新型细胞免疫疗法主要通过基因编辑技术将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体TCR基因导入患者自身的T细胞内使其表达外源性TCR从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性

T淋巴细胞被誉为人体内的战士在人体血液淋巴和周围组织器官发挥免疫功能能够抵御和消灭肿瘤细胞但在肿瘤细胞逃逸过程中T细胞却不能很好地识别杀伤肿瘤细胞

TCR-T

TCRT cell receptor是T细胞表面的特异性受体以非共价键与CD3结合形成TCR-CD3复合物通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞促进T细胞的分裂与分化TCR-T疗法是向正常外周血淋巴细胞上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗的一种疗法普通T细胞中引入新的基因使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR从而引导T细胞杀死肿瘤细胞

TCR-T疗法通过pMHC发挥作用可以靶向大部分的肿瘤特异性抗原特别是肿瘤细胞内抗原因此TCR-T疗法对肿瘤的识别范围比抗体类药物以及靠抗体识别肿瘤的CAR-T的应用范围更广

TCR-T疗法因为毒性出现停滞但目前已从最开始的基础免疫研究走进临床应用在部分实体瘤中疗效较好逐渐往高效低毒及可操控的通用型方向发展国内目前还没有TCR-T疗法获批上市期待恒瑞源正产品早日上市

资料来源头豹研究院

2发展历史

2002年Rosenberg团队率先发现从黑色素瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞Tumor infiltrating lymphocyteTIL经体外扩增回输后可以特异性杀伤肿瘤细胞但是在其他肿瘤中TIL往往不易获取且体外扩增时间长扩增后多为终末分化的T细胞持续抗肿瘤效果较弱在这样的背景下人们探究能否在正常外周血淋巴细胞Peripheral blood lymphocytePBL上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗这便是TCR-T细胞治疗的由来

2006年Rosenberg小组在Science上发表的一篇文章显示经基因修饰的TCR-T细胞在黑色素瘤的治疗中显示了较好的应用前景——参与试验的17名患者中有2人出现了抗肿瘤响应该研究首次证明了基因改造TCR用于肿瘤治疗的可行性

TCR-T技术在发展过程中经历了四次迭代

第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群经体外扩增后回输治疗由于这种T细胞克隆数量极少个体差异很大因此很难产业化

第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞获取其TCR基因序列再转导至患者的外周T细胞上这种方法使得TCR-T产业化成为可能

第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力使其能够更好地识别肿瘤抗原再将其转导至患者T细胞上整体提高TCR-T的成药性

第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原neoantigen的高特异性细胞疗法肿瘤应答和安全性都大幅提高

3TCR-T与CAR-T的对比

TCR-T与CAR-T的相同点

其一在于都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力因此都被统称为T细胞受体重新定向技术T cell receptor redirection

其二是治疗流程类似都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造然后回输到患者体内


TCR-T与CAR-T的不同点

TCR-T与CAR-T疗法不同之处就在于对肿瘤细胞的识别机制两者虽然都是对患者的T细胞进行体外改造再回输至患者体内但CAT-T依靠的是人工设计的单链抗体片段CAR只能识别肿瘤表面的抗原通过胞内共刺激分子传递信号进而激活T细胞

而TCR-T则更类似于人体中天然的T细胞主要依靠亲和力优化的或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号因此TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原正是这点使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗

此外由于CAR-T疗法在临床应用过程中面临的最大挑战就是其毒副作用如细胞因子释放综合征CRS和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征ICANS而TCR-T的TCR更多是天然全人源的从根本上降低了细胞毒性的风险

4代表企业——恒瑞源正

恒瑞源正上海生物科技有限公司以下简称恒瑞源正公司创立于2015年是一家专注于实体瘤免疫细胞治疗技术相关产品开发的生物医药企业公司总部位于上海市在深圳广州等地均设立了全资子公司建有细胞治疗研究中心和符合GMP要求的细胞制备车间

恒瑞源正在研产品管线有MASCT产品TCR-T免疫细胞产品TCR双抗产品公司MASCT产品和TCR-T产品已经申请各类专利46项通过PCT申请在中国美国日本俄罗斯和以色列已经获得15个授权公司拥有自主知识产权的多抗原自体免疫细胞注射液MASCT-I已经获得国家药品监督管理局的临床试验批件正在开展注册Ⅱ期临床试验研究

5TCR-T的竞争格局和主要企业介绍

布局TCR-T的公司及其研发进度资料来源头豹研究院

全球TCR-T疗法主要瞄准了实体瘤市场在国际上已经成为研究的热点据不完全统计目前国内外已上市一款产品Kimmtrak处于临床以上阶段的药物53个大部分处于I/II期和临床前的早期阶段适应证包括转移性非小细胞肺癌肝细胞癌多发性骨髓瘤软组织肉瘤头颈癌黑色素瘤脂肪肉瘤宫颈癌等

AdaptimmuneAdaptimmune成立于2008年2015年5月于纳斯达克上市截至2021年7月30日市值5.55亿美元公司独特的SPEARSpecific Peptide Enhanced Affinity ReceptorT细胞平台能通过对T细胞的改造让T细胞可以靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞公司首个产品NY-ESO已经转让给GSKGSK拥有全球的独家研发和推广权目前公司产品MAGE-A4处于临床II期AFP处于临床I期

Adaptive BiotechnologiesAdaptive Biotechnologies成立于2009年最初的名字为Adaptive TCR Corporation是一家通过利用适应性免疫系统的固有生物学来改变疾病的诊断和治疗的公司2019年1月Adaptive与罗氏旗下的Genentech达成合作Adaptive将使用其研究性TCR发现平台来筛选患者体内最佳的TCRGenentech则将根据Adaptive提供的生物信息来设计和制造TCR-T药物Adaptive Biotechnologies一跃成为了TCR-T领域的明星公司其拥有的TruTCR筛查平台可通过免疫测序和其他技术来鉴定和表征有效结合靶抗原的TCR

TCR2TCR2 Therapeutics成立于2015年并在当年10月完成了4450万美元的A轮融资2019年2月纳斯达克上市公司就像它的名字一样重点发展TCR疗法TCR2有一项其独有的技术优势即TRuCTM平台优势在于可以不通过HLA匹配本身就包括完整的TCR复合体通过将肿瘤抗原结合体如scFVsdAb和Fab等直接连接到TCR复合体上新的结构能够在不需要HLA的情况下识别肿瘤细胞表面高度表达的抗原利用完整的TCR机制来激活T细胞功能目前公司有一款TCR-T产品处于临床I期试验

国内TCR-T临床申请数量位居全球第二国内布局TCR-T企业有香雪精准天科雅可瑞生物优替济生深圳因诺免疫广州来恩生物医药北京可瑞生物其中香雪生命的高亲和TCR-T新药TAEST16001已获得国内首个TCR-T临床试验许可

香雪精准香雪精准医疗技术有限公司XLifeSc成立于2015年是以细胞免疫治疗为切入点具有国际领先水平的前沿生物技术的医药企业XLifeSc主要致力于研发具有我国自主知识产权的针对肿瘤的特异性T细胞过继免疫治疗的新方法TCR-T免疫治疗技术该技术具有手段创新性独特性和高效性达到国际先进水平XLifeSc已建立了从TCR-T 产品研发制备质控产品产业化到临床转化的全覆盖的研发平台有覆盖绝大部分群体基因型的产品管线目前XLifeSc已成功开发了抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的自体T细胞疗法TAEST第一款产品TAEST16001注射液已获得国家药监局批准进入新药临床试验是中国首个进入注册制临床试验的TCR-T细胞药品

天科雅

天科雅专注于肿瘤免疫细胞治疗的研发与产业化其TCR/CAR-T开发平台病毒和细胞改造及生产技术平台处于国际领先地位该公司有三大平台

1TRUST平台使用包括单细胞测序转录组数据分析等工具同步分析TCR的转录水平与功能性作用来降低假阳性率目前公司利用TRUST平台筛选出超过20个新靶点TCR

2CHECK-T技术平台利用病毒改造T细胞在病毒中加载两条序列分别表达TCR和对抗肿瘤微环境减轻免疫抑制的组件再转染T细胞做成TCR-T产品

3TURBO-T应对肿瘤的异质性难题在TCR-T产品开发中加载肿瘤微环境修复因子激发体内免疫以对抗肿瘤异质性

公司第一批进入临床试验的管线针对的是因病毒感染而引发的肿瘤如EBVHPV目前处于IIT阶段


可瑞生物

可瑞生物由多位北大校友和留学归国人员共同创立致力于抗肿瘤免疫治疗技术的研发基因编辑产品的开发和服务以及遗传疾病基因治疗的探索

现有的TCR优化需要经历复杂繁琐的体外突变文库建立噬菌体展示和亲和力优化等环节而且并不能得到最优的治疗性TCR针对这些瓶颈可瑞生物发展出了TCR亲和力优化技术SMART-TCR简化并改进了现有的TCR方案

SMART-TCR系统也是分为三个模块

1制备TCR的多样性库

2通过阳性选择获得高亲和力的TCR

3通过阴性选择排除非特异性的TCR

SMART-TCR系统有两个典型特点

1整个系统的效率很高它是一个闭环运行的闭环系统可以连续进行多轮次的亲和力进化把亲和力逐步提高整个系统运行的时候需要的人力比较少

2公司在系统里整合了非特异性排除的模块这使得从系统输出的TCR既提高了亲和力同时又不会对人正常抗原发生非特异反应

公司于2021年下半年启动晚期宫颈癌TCR-T细胞产品的患者招募启动针对结直肠癌/胰腺癌的IIT准备并有MAGEAFP和多种靶点的双特异性TCR蛋白药产品在研

6中国TCR-T的产业链分析

中国本土企业TCR-T疗法研发生产上游原材料主要依赖进口中游中国本土企业加速布局TCR-T疗法领域下游临床应用主要有医疗机构自研和医疗机构与企业合作两种模式

中国TCR-T疗法行业处于快速发展时期新兴企业不断涌入市场并开始向全产业链方向布局集采集存储科研与临床于一体的产业链已基本形成中国TCR-T疗法行业产业链主要由三部分构成上游市场参与者包括实验试剂供应商医学仪器设备供应商实验耗材供应企业中游主体是TCR-T疗法生产企业下游为临床应用场所

资料来源来源企业官网头豹研究院编辑整理

CGT领域的投资机会

CGT领域上游原料设备耗材和存储

1原料设备耗材

全球核心流程主导厂商要为 CytivaMiltenyiLonzaThermoFisher等东富龙泰林生物等国内厂商积极布局

细胞治疗各流程

试剂耗材中慢病毒磁珠细胞因子一次性耗材激活试剂等占比较高位列前五高压灭菌器双手隔离器密度仪等工艺设备单价较高位列前三

试剂耗材成本拆分 

细胞疗法设备价格美元

此外生物安全柜为现阶段主流工艺隔离器符合GMP封闭要求异军突起按照自动化程度分为全自动半自动手工全自动化的代表包括CliniMACS prodigyCellars等全自动设备半自动化的主流设备以CytivaThermoFisher等为代表凯特诺华和巨诺等多采用此路线现阶段国内以生物安全柜+半自动化进口设备为主流工艺

国内CGT领域设备的优质代表公司如下图所示

国内CGT领域设备代表公司

2 细胞存储

近年行业出现分化源于人口出生率下降等因素传统脐血干细胞存储已到发展平台期而基数较小的脐带/胎盘干细胞免疫细胞等处于较快增长中特别是免疫细胞储存业务增长迅速

2018-2024年全球干细胞储存市场规模走势

细胞采集与存储作为整个细胞产业的上游是中游细胞生产及药物研发以及下游细胞治疗的重要流量入口具备较大的投资机会

细胞产业链的行业图谱

常见的可存储的细胞类型如下图所示

类型一脐带血干细胞存储为主国家卫健委曾批7家省级脐血库有资质牌照限制

类型二脐带干细胞+免疫细胞存储为主无资质牌照限制重点企业包括北科生物华大细胞和海尔生物科技等

青岛海尔生物科技有限公司简称海尔国际细胞库致力于打造物联网模式下的生命健康科技生态品牌是山东省院士工作站山东省科技厅认定的省级新型研发机构青岛市细胞技术开发与转化技术创新中心以 使人健康长寿快乐地生活为使命链接生命·呵护人生为宗旨创建以细胞技术为核心的生物科技生态为用户打造专业安全贴心的全方位高品质健康服务平台 公司以细胞存储为先机已建成 B+A级GMP洁净标准的生物实验室并获得ISO9001质量管理体系ISO4001环境管理体系ISO45001职业健康安全管理体系认证公司依托高标准的无血清培养体系和海尔航天级深低温冻存技术开展干细胞免疫细胞的存储制备以及相关细胞药物开发与技术研发临床转化细胞衍生产品开发等项目

CGT领域中游合同研发生产组织(CDMO)

1CDMO

受益于行业融资规模新药临床试验不断增加同时细胞和基因治疗治疗更多依赖CDMOCGT CDMO逐步兴起,CDMO是整个CGT领域的新基建

CGT行业难点主要表现在如下三个方面

第一工艺复杂细胞治疗涉及质粒病毒和细胞 三部分生产工艺涉及复杂的生产体系和严 格的质量控制体系例如菌株库细胞库毒株库建库工艺大规模大肠杆菌发酵工艺细胞培养工艺病毒收获和纯化工艺无菌 工艺制剂灌装等重要工艺

第二发展时间短2017年FDA批准首个CAR-T产品上市2021年中国NMPA批准首个CAR-T 产品上市行业内缺乏产业经验

第三人才要求高行业需要具备良好技术工艺背景和丰富生产管理经验的复合型人才

细胞治疗工艺流程图

2代表企业——源兴基因

源兴基因专注于病毒载体基因治疗基因疫苗等药物研发生产和外包服务在基因治疗行业深耕近二十年已形成稳定的研发和生产团队保证工艺水平及产品质量稳定公司专注于各类药用病毒载体和mRNA的CDMO和CMO业务包括IND申报和GMP生产生产腺病毒痘病毒HSV慢病毒AAV逆转录病毒等近十种重组病毒载体及mRNA核酸类药物广泛应用于基因治疗病毒载体疫苗治疗性疫苗溶瘤病毒基因编辑和各类细胞治疗等基因和细胞治疗产品迄今为止公司已经完成近70个病毒载体项目开发11个临床阶段项目成功协助客户取得10个临床批件公司具备满足cGMPFDA和EMEA标准的5,000㎡病毒车间和2,000㎡ mRNA车间是国内极少数拥有病毒载体和核酸药物产品商业化制备能力的中国CDMO企业 

CGT领域下游创新技术

近些年CGT领域的创新技术层出不穷具体技术类型分类及适应症如下所示

数据来源松禾医健团队统计

回顾近15年以来的XBI指数我们可以清晰的看到每一次回撤之后都会伴随着新的创新医疗技术的出现而出现更高的涨幅2010-2015年是伴随着免疫治疗ICI的陆续获批而产生了XBI指数的暴涨2016-2018年是由于以CAR-T为代表的细胞治疗的应用而出现第二次上涨浪潮2020-2021年则是以mRNA疫苗的快速审批而催生的第三次快速上涨而从2021年2月8日至今回撤已达56%目前正在孕育第四次更大幅度的上涨对于新技术的诞生及应用我们拭目以待

数据来源东方财富

面对一片向好的CGT领域的发展趋势我们也深刻看到了当前的一些挑战具体如下

挑战一在普惠医疗的政策下如何平衡细胞治疗高昂制备成本与商业化价值的矛盾

挑战二对于实体瘤的治疗在考虑药物经济学医保支付和临床效果几个方面的同时如何选择最优的临床治疗方案

挑战三对于万亿市场的神经退行性疾病的治疗CGT疗法是否会成为主流

生命科技的潮水总能跨过一个又一个山头生物经济的时代正在以超乎我们想象的速度飞奔而来在未来随着CGT行业的逐渐成熟迈向规范化及体系化的发展CGT领域将朝着安全精准长效三个方面迈进为人类健康创造更大的价值

最后特别鸣谢被投企业博雅辑因恒瑞源正源兴基因广州赛隽慧心医谷华大吉诺因和禾沐基因等对松禾医健团队的大力支持和无私帮助

参考文献:

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