导语：本内容为松禾资本医健基金团队脑科学及类脑智能研究报告第三部分，从神经调控的概念、发展历史、应用及产业状况四个维度深度解读脑机接口在神经调控领域的技术应用。一、 神经调控技术的概念
（一）概念
神经调控技术是指利用植入或非植入性技术，采用物理（电、磁、光、超声等）或化学手段，对中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统邻近或远隔部位的神经元或神经网络信号的转导发挥兴奋、抑制或调解的作用，从而改善患者生活质量，提高患者神经功能的生物医学工程技术。根据技术发展程度，神经刺激可以划分为主流技术和新兴技术两大类。已经通过FDA批准应用的可视为主流技术，而其余仍处于探索阶段的应用则视为新兴技术。
图：神经调控技术的应用神经调控技术包括两大类：有创类神经调控和无创类神经调控。有创类神经调控包括电刺激、磁刺激、光刺激、声音刺激、药物泵等方法。以电刺激为例，即通过植入性电刺激装置，利用低水平慢性刺激对神经系统，包括脑、脊髓及外周神经产生作用，从而达到治疗目的；电刺激又分为脑和脊髓疗法、外周神经刺激、脑神经刺激、功能电刺激。刺激技术以微创、可逆、可调控的优势，在很大程度上已经逐步取代了毁损术，如药物泵，即通过可植入性装置，采用神经系统内药物缓释技术，向神经系统注射药物以达到治疗目的，提供了针对靶向目标的精准治疗方式。无创类神经调控包括耳迷走神经刺激、经颅磁刺激、超声刺激、光刺激等方法。
图：神经调控产品类别
（二）特点
- 高度的靶向性：可以靶向定位于脑或者脊髓的特定区域，而不再是像多数药物治疗一样，系统性地作用于全身各处。
- 高度的可逆性：医生根据治疗效果，以及患者的适应程度，可以实现移除调控设备，终止治疗。
- 高度的持久性：通过调控技术来改善患者对治疗的依从性，使间歇性给药或者刺激变得可调可控，剂量更为精准和程序化。
- 改善了人们的生活质量，长期接受药物治疗的患者，经药物治疗无效或者长期治疗产生耐受、成瘾、副作用或者毒性时，神经调控作为一种替代疗法可以缓解持续或者慢性疾病的症状。
- 神经调控技术持续并且直接地传送药物、电信号或者其他形式的能量信号到病灶部位，有效地改善其病理变化。
- 神经调控的靶向性治疗，可以避免对神经系统之外的其他系统的影响和不可逆的治疗对神经系统造成的损伤，操作简单、可逆，使患者和医生可以更大程度地调控整个治疗过程。
尽管治疗技术相对复杂，但研究显示：与其它的疗法相比，对一部分患者来说，早期应用神经调控技术治疗将获得更大的经济效益，考虑到药物依赖问题的话，就更是如此了。随着人口老龄化进程的加快、生活竞争压力的增加及环境因素的变化，神经系统退行性疾病、药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy,DRE）、疼痛及精神疾病等脑功能性疾病患者人数剧增，全球数亿人口受累。据世界卫生组织（WHO）及2019全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2019,GBD 2019）统计，全球痴呆患者约5500万，帕金森病（Parkinson's disease,PD）患者超过600万，癫痫患者约5000万，抑郁症高达3.5亿，而慢性疼痛甚至影响了全球30%的人口。脑功能性疾病已成为全球主要的致残和致死原因之一，不仅给个人、家庭、社会带来了沉重的负担，其治疗和机制研究也是巨大的科学难题。
在脑功能性疾病给全球带来严重负担的背景下，借助于神经科学和生物医学工程技术的进步，神经调控成为当前医学发展最快的领域之一，其种类激增，适应症不断拓展，全球已有数十万脑功能性疾病患者从中获益。只要能够刺激到目标神经，人体的多个地方都可以应用神经调控技术——如植入在头部内的脑深部电刺激系统能够用来缓解帕金森病的震颤症状；植入在背部的脊髓刺激系统可以抑制顽固性后背疼痛；还有植入在骶椎附近的骶神经电刺激系统，它被用来治疗顽固型尿急尿频症。电刺激的应用主要有脊髓电刺激、脑深部电刺激、骶神经电刺激、迷走神经电刺激、人工耳蜗等等。
二、神经调控技术的发展历史
回顾历史，神经调控技术的发展与电密切相关。最早可追溯至公元15年，古罗马人利用电鳐放电治疗慢性疼痛，但由于对电的认识不足，这种原始的电刺激疗法延续了千余年。直至18世纪末到19世纪初，电的“神秘面纱”被逐渐揭开，学者们开始尝试电刺激动物和人类的神经系统的研究。1884年，功能神经外科之父VICTOR HORSLEY首次在术中进行了皮层电刺激的研究。
图：VICTOR HORSLEY和环钻术及相关手术器械20世纪前半叶，以CUSHING、PENFIELD等为代表的学者们，将术中电刺激主要用于定位皮层功能区。1947年SPIEGEL和WYCIS发明了人脑立体定向头架，脑深部手术的安全性和精确性大幅提高。彼时运动障碍性疾病、精神疾病的外科治疗主要采用脑深部核团毁损手术，而术中电刺激用于辅助定位毁损靶点，避免毁损锥体束等重要结构。学者们基于立体定向头架也尝试电刺激丘脑以减轻疼痛，同时发现电刺激丘脑也可改善部分震颤症状，但未引起足够重视。1967年基于MELZACK-WALL提出的“疼痛闸门理论”而研发的脊髓电刺激术（spinal cord stimulation,SCS）的问世，标志着现代神经调控技术的诞生。随后的数十年里，皮层电刺激、周围神经电刺激也被相继推出用于治疗慢性疼痛，并且神经调控技术逐渐被用于治疗DRE、痉挛状态、脑瘫、膀胱功能障碍等疾病。1987年，法国BENABID教授首次将脑深部电刺激（deep brain stimulation,DBS）应用于原发性震颤（essential tremer,ET）患者获得成功，随后开创了慢性DBS治疗PD和ET的先河，这是运动障碍疾病治疗历史的里程碑。几乎同时美国Cyberonics公司研发的迷走神经电刺激（vagus nerve stimulation,VNS）也开始在临床使用。20世纪90年代，DBS在运动障碍性疾病领域被迅速推广，自1997年开始先后被美国FDA批准用于治疗ET、PD、肌张力障碍等疾病。1998年，北京天坛医院和安徽省立医院分别在国内率先开展了DBS手术。进入21世纪，得益于医学生物和医学工程技术的不断进步，神经调控技术进入飞速发展阶段。目前，应用最普遍的神经调控技术包括脑深部电刺激术（DBS）、脊髓电刺激术（SCS）和迷走神经刺激术（VNS）。
三、神经调控技术的应用
近年来，神经调控技术广泛应用于神经外科、疼痛科、消化科、心血管内科、精神科、眼科和泌尿外科等，治疗的疾病有神经系统损伤、运动障碍、慢性疼痛、痉挛状态、癫痫、胃肠道和膀胱功能障碍、周围血管病、心肌缺血、视觉和听觉障碍，以及心因性疾病，如抑郁症、强迫症、抽动秽语综合征（TS）等。在过去的数十年中，全球已有数十万患者获益于神经调控技术。本报告主要就当前临床应用较为普遍、具有代表性的DBS、SCS、VNS、RNS等植入性电刺激进行概述。
（一）脑深部电刺激术(DBS，Deep Brain Stimulation)
脑深部电刺激术的主要适应症包括帕金森症、癫痫、原发性震颤、肌张力障碍、强迫症等（全球约有1000万帕金森症患者）。从1791年意大利医生及物理学家第一次从截断的蛙腿上记录到电信号开始，人类一直在探索人体内的各种电信号以及利用电信号来治疗疾病。神经信号是最神秘也最迷人的探索方向，其中大脑又是最为重要的器官。利用技术手段去改变大脑回路和行为模式的尝试近些年也在社会层面获得更广泛的关注。脑深部电刺激，全名(Deep Brain Stimulation)简称(DBS)，是一个利用电能对大脑神经活动产生影响的干预方式，是现阶段最被接受也最重要的治疗方法。DBS于2018年被FDA批准用于成人药物难治性癫痫的治疗。DBS电极置于丘脑前核和海马体相关的研究相对充分，FDA只批准了用于丘脑前核的DBS。DBS在获得了美国药品监督管理局（FDA）的批准和欧洲认证（CE）后成为了运动障碍疾病：帕金森病，震颤和肌张力障碍的标准治疗手段。除此之外使用DBS干预难治性精神类疾病也是DBS的一个主要探索领域。2008年使用DBS干预强迫症的一个阳性对照实验获得了FDA的人道主义设备豁免和CE的认证，成为了第一个获准使用DBS干预的精神疾病。其他重要的难治性精神类疾病包含抑郁症、阿兹海默病、抽动症、成瘾、神经性厌食症和精神分裂也正在积极开展相关实验。因为DBS手术植入微创的特点以及相对安全的特性，也有很多相关研究尝试使用DBS来治疗耳鸣，动脉高血压，睡眠障碍等疾病。随着对DBS理解的不断深入，DBS对大脑的影响不仅仅只在生理层面影响患者，脑内电刺激也产生了一系列局部细胞、分子和神经可塑性的变化。
图：DBS治疗示意图及治疗过程目前，脑深部电刺激术已经替代神经核团毁损术成为外科治疗帕金森病的首选方法。据统计，迄今全球约有20.8万台DBS设备已被植入用于治疗各种脑功能性疾病，并且以12000台/年的速度持续增长。近年来DBS设备工艺也不断更新，清华大学和天坛医院合作的国产DBS已成功研制3.0T核磁兼容设备、远程程控体系、方向性电极、闭环刺激等新技术。国产DBS首创的远程程控体系，在新冠疫情期间发挥了重要的作用。通过对PD患者进行远程程控诊疗，在有力支援抗疫的前提下，对患者进行合适、个体化的治疗。该技术已在国内外大型医疗中心广泛推广，截至2022年1月已为国内33个省份的患者累计进行了超过20000多人次程控。尽管DBS疗法已取得了令人瞩目的成绩，但也存在一些困境。对于PD患者常用的STN-DBS或GPi-DBS，虽然可以明显改善运动症状，但是对于冻结步态（freezingof gait,FOG）、吞咽困难等中轴症状疗效不佳，且长期高频STN-DBS可能会恶化语言、情绪和认知功能。此外，2022年8月30日，斯坦福大学医学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Pilot study of responsive nucleus accumbens deep brain stimulation for loss-of-control eating 的研究论文。这项人体临床研究指出，饮食冲动相关神经活动模式引导的脑深部电刺激（DBS）能改善两名暴食症和重度肥胖患者的进食自控力，促进减重。这一结果来自一项仍在开展的临床试验，证明了生理机制引导的闭环式深部脑电刺激（DBS）在治疗失控进食患者方面的可行性和安全性。
（二）迷走神经刺激术(VNS，Vagus Nerve Stimulation)
迷走神经刺激术的主要适应症：癫痫、肥胖、抑郁症等（全球约有5000万癫痫患者）。VNS是将电极缠绕于患者左侧迷走神经主干，通过电刺激迷走神经，以达到调控、治疗脑功能性疾病目的的神经调控技术。最早的VNS研究可以追溯到1886年。上世纪80年代开始，VNS被批准用于治疗药物难治性癫痫，这也是目前VNS应用最广的适应证。VNS应用于临床超过30年，其临床疗效和安全性已被反复验证，并分别于1997年、2005年被美国FDA批准用于治疗DRE和抑郁症，迄今全球VNS治疗的患者近20万例。2008年中国CFDA批准VNS上市，尽管我国已完成8000例VNS手术治疗DRE患者，但与200万～300万DRE（耐药性癫痫）患者相比，治疗缺口巨大，为此国家设立“十四五”课题“基于国产VNS治疗DRE的临床应用解决方案研究”，期待研究结果能使更多的DRE患者受益。
图：迷走神经刺激术示意图迷走神经刺激最常见的是通过植入手术刺激左侧颈部迷走神经，不同于右侧颈部迷走神经，刺激左侧颈部可最大程度减少对心脏的影响。膈下的迷走神经可以通过在膈下的腹侧和/或背侧迷走神经干上植入电极来靶向，该方法已被证实可减少食物摄取并被批准用于治疗肥胖。无创VNS最常见的是将刺激电极放置在耳廓上，以靶向迷走神经耳支。另外一种无创VNS是经皮刺激颈部迷走神经，该方式已在疼痛等各种疾病的治疗中展开了研究。VNS作用机制非常复杂，目前认为包括但不限于VNS对迷走神经组成的复杂神经-内分泌-免疫网络的急性刺激和长期慢性调节，包括神经活动的去同步化、调节神经递质、神经元重塑、抗炎作用等。近年来，随着VNS作用机制研究的不断深入及医学工程技术的不断进步，VNS的适应范围不断拓宽，从DRE和抑郁症逐渐拓展至心力衰竭、偏头痛、意识障碍、脑卒中、肥胖症、AD等疾病。VNS最常用于难以通过常规外科手术切除致痫灶的DRE，虽难以达到完全控制癫痫发作（8%～12%的患者VNS术后癫痫发作可完全控制），但持续刺激2年后，可使56%～63%的患者癫痫发作频率减少超过50%，并且随着刺激时间的延长，其疗效不断提升。由于迷走神经的解剖学和生理学特性比较复杂，VNS在镇痛、恢复认知功能、改善心功能和抗炎方面都有一定作用，进一步阐明VNS治疗不同适应证的生物学机制需要更多的研究支持。VNS对于癫痫的疗效显著。一系列长期随访研究表明，其疗效随植入时间的延长而逐步升高。Kawai等人的研究指出，VNS植入后3个月、6个月、12个月24个月和36个月，癫痫患者发作频率减少的中位数分别为25%，40.9%，60%和66.2%。根据VNS疗效数据库（VNS Patient Outcome Registry），VNS植入后的0-4个月，49%的患者发作频率至少减少50%，5.1%患者实现癫痫无发作；术后24-48个月，63%的患者发作频率至少减少50%，8.2%患者实现癫痫无发作。另外，VNS带来治疗效果的同时伴有不良反应，因此还需要更多的研究优化VNS，实现其治疗效果的最大化与不良反应的最小化。VNS的并发症可分为手术不良事件、硬件并发症和刺激的不良反应。手术不良事件包括术后血肿，感染，声带麻痹，疼痛和感觉相关并发症，无菌性炎性反应，导线处皮肤不适，导线折断，胸部脉冲发生器囊袋过大，电池移位等并发症。大多数情况下，手术操作本身相关的并发症会在正确处理后几周内完全消失。最常见的手术操作相关的并发症是术后血肿、感染和声带瘫痪。虽然其发生率相当低，约为2%，但这些并发症可能会造成难以忍受的痛苦，甚至危及生命。硬件相关的并发症包括导线断裂、设备障碍，设备自发性开启，导联断裂。刺激不良反应有空腹血糖升高等，有一项32例植入VNS的癫痫临床研究表明植入VNS可以导致患者的空腹血糖慢性升高。未来迷走神经刺激技术的发展，包括闭环和无创刺激，可能会减少迷走神经的副作用或提高其疗效。
（三）脊髓电刺激术（SCS，Sacral Neuromodulation）
脊髓电刺激术的主要适应症：慢性疼痛、腰椎手术失败综合征、缺血性疼痛等（全球15亿人遭受慢性疼痛困扰）脊髓电刺激是将一根细电极植入置人脊髓背侧硬膜外腔，利用脉冲电流刺激脊髓神经以阻断疼痛信号传导的一种神经调控技术。它能减弱或增强从外周向中枢系统的神经冲动流，即刺激粗纤维，抑制细纤维痛觉信息的接收，从而达到缓解疼痛的效果。在SCS动物模型和众多患者中，都观察到血管舒张的现象，这种现象很可能继发于SCS缓解疼痛后的效果。
图：脊髓电刺激术示意图近30多年来，对该技术的病理生理、适应证、预期疗效及可能出现的并发症进行了大量的深入研究，SCS已成为当今临床疼痛领域里的一项重要镇痛技术。据2017年美国神经外科医师协会统计，目前在全球每年有5万以上病例进行脊髓电刺激治疗，总有效率约80％，但我国此项技术开展相对较少。传统SCS疗法对于背部术后疼痛综合征、复杂性区域疼痛综合征、痛性糖尿病周围神经病变的疗效已得到广泛认可，对周围神经损伤性疼痛、慢性顽固性心绞痛及周围血管病等亦有效，但尚缺乏相关大型、长期随访的临床研究提供高质量证据。传统SCS镇痛的确切机制至今尚未完全阐明，目前认为可能参与的机制有：①激活Aβ纤维、兴奋抑制性中间神经元进而关闭脊髓后角神经元的“疼痛闸门”；②调节抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）等的释放；③调节疼痛相关神经环路；④神经功能的重塑作用等。
（四）骶神经刺激术（SNM，Sacral Neuromodulation）
骶神经刺激术的主要适应症：尿失禁、便失禁等（全球约有2亿人造成尿失禁困扰）骶神经刺激(SNM)是一种微创治疗方法,最初主要用于治疗急迫性尿失禁等泌尿系统疾病,后逐渐用于治疗大便失禁、慢性便秘等消化系统疾病。SNM主要通过脉冲发生器发出电脉冲信号,通过直接或者间接的方式刺激骶神经,调节膀胱、尿道、肛门和结直肠的神经反射,改善异常的神经调节,以达到治疗的效果。骶神经的调节常利用插入骶骨椎管的电极进行,通过脊髓反射和脊髓上反射的复杂调控来改善症状,其确切机制尚不明了, 但已有多项研究结果表明,SNM在泌尿系统和消化系统的多种疾病的治疗中发挥了关键性作用。骶神经刺激是一种较为成熟的神经调控技术。
图：骶神经刺激术示意图早在20世纪60年代,SNM便被报道用于治疗泌尿障碍的患者。1979年,美国成功使用该技术治疗了患有慢性排尿功能障碍(voiding dysfunction,VD)的患者。1994年欧洲CE批准使用SNS用于急迫性尿失禁患者的治疗。1997年SNM获得美国FDA批准用于治疗泌尿外科的部分疾病。与此同时,临床医生注意到使用SNS的患者肠道功能明显改善,逐渐将SNS引用于治疗大便失禁(fecal incontinence,FI)、慢性便秘(chronicconstipation,CC)等疾病。大量文献表明,植入SNM刺激器的FI患者每周失禁次数平均减少6次,证明了其治疗效果。2011年美国FDA批准SNM用于治疗保守治疗无效或者无法接受保守治疗的FI患者。SNM具有创伤小,可调控性等优势,为其在临床上的广泛应用带来了巨大潜力,得到了临床医生和患者的认可。文献报道，SNM治疗膀胱过度活动症（OAB）有效率高达72%。截止到2021年底，全球已有超过33万名患者接受了此疗法。
（五）反馈式神经电刺激（RNS，responsive neuro simulator system）
RNS System旨在从源头上预防癫痫发作，是唯一获得FDA批准的闭环脑反应神经刺激系统，于2013年被FDA批准用于18岁以上有1个或2个致痫灶的难治性局灶性癫痫的一种辅助治疗，目前尚缺乏儿童临床资料。它由1-2根颅内电极和脉冲发生器构成，其中颅内电极主要负责收集脑电信号（ECoG）及传递电刺激。颅内电极收集的ECoG会通过网络传输保存到患者数据管理系统（PDMS）并供医生查看，脉冲发生器可以添加每个患者发作前ECoG特征来增加发作的识别率和控制率。作为一种脑机接口，RNS System通过连续监测脑电波、识别每位患者独特的“癫痫发作指纹”以及在癫痫发作之前自动对难以察觉的电脉冲作出反应来治疗癫痫发作，从而提供针对癫痫发作源的个性化、数据驱动的治疗。通过记录持续的EEG数据，RNS System为医生提供了一个独特的“大脑窗口”，使他们能够远程监控患者大脑活动，并使用该信息来优化患者治疗。治疗帕金森病的传统的脑深部刺激器（DBS）及迷走神经刺激术（VNS）均属于“开环刺激(open-loop stimulation)”，即该系统自身未形成环路,刺激器按照医生预先编程设定的刺激强度、频率、脉宽等参数持续发放稳定不变的刺激脉冲。开始学者们选择慢性DBS治疗癫痫的靶点主要是远离致痫灶的一些脑区，包括丘脑(thalamus)尾状核(caudate nucleus, CN)等；近期的慢性电刺激的脑区还包括致痫灶脑区,如颞叶内侧结构、初级运动皮层等。但这一刺激模式的特点是治疗效果会随时间的进展出现衰减，如果疗效下降或者病情发生变化,医生必须重新设定刺激参数。此种刺激治疗癫痫的缺点，一是刺激参数完全预先根据经验设定,刺激模式不会随病情的变化自动作出相应调整；二是电量浪费大，造成刺激器寿命缩短，增加患者的经济负担。而癫痫是发作性疾病，在发作间期进行电刺激属于无用刺激。因此，神经调控疗法治疗癫痫时,采取的治疗策略应该是间歇性、反馈式电刺激，即“闭环刺激(elosed-loop stimulation)”，亦称为反馈式电刺激(responsive stimulation)。闭环刺激是相对于传统的开环刺激而言，该刺激系统自身形成闭合环路，能够通过放置在患者致痫灶附近的电极片收集脑电信号，进行实时分析,预判患者癫痫发作。刺激器内设数套刺激参数,当探测到患者脑电出现异常时.刺激器自动开启,再通过电极对皮层或目标脑区释放相应的刺激程序进行电刺激,抑制脑细胞形成过度同步化放电，从而达到抑制癫痫发作的目的。
图：反馈式神经电刺激设备示意图一项RNS治疗难治性癫痫的9年随访研究结果显示：73%的患者发作至少减少50%，35%的患者癫痫发作减少了90%以上，28%的患者无发作时间大于6个月[2]。其他研究表明，颞叶内侧癫痫、术前评估为1-2个病灶、接受过手术或植入迷走神经刺激器（VNS）的患者对RNS的反应性更好。另外，一些前期的研究显示RNS收集的ECoG可作为医生为患者选择合适的抗癫痫药参考。
数据来源：动脉网RNS相比VNS、DBS，减少癫痫发作的有效性更高RNS神经刺激器是一款能够编程的反馈式神经刺激器。手术中将被植入颅骨骨板内固定。刺激器内有电路板、遥控线圈及电池,这些部件被密封在一个扁平形稍成曲度的钛金属盒子内,大小为41mm（宽）x60mm（长）x7mm（高）,重量19.5g,体积10.5cm。刺激器可以外接2根电极导线。刺激器内存有医生预设的异常脑电信号程序,当刺激器探测到患者脑电出现异常改变符合预设的癫痫脑电特征,即可判断为脑电的癫痫发作,随即进行电脉冲刺激。刺激器被设计成与颅骨曲度相一致的弧形,方便将刺激器植入人工颅骨骨窗内并在硬膜外腔用金属加固环固定在颅骨。
四、神经调控技术的产业状况
（一）产业规模
在医疗器械行业，神经调控已经成为发展最快的一个领域。美国FDA批准的新型神经调控设备也在逐年增长。在治疗偏头痛、肥胖、抑郁和强迫症等疾病方面，神经调控技术将成为研究和治疗的新方向。神经调控设备国产化是神经调控事业在我国快速发展的标志以及未来最显著的趋势。世界神经调控器械市场主要被美国的Medtronic，Abbott，Boston Scientific等公司垄断，我国目前在该领域处于快速发展及超越阶段。2009年，我国完成第一项国产DBS临床试验，至今已经完成1万多例次，市场占有率超过60%。2014年，国产的迷走神经刺激进行临床试验，现在国内的临床占有率超过了70%。骶神经刺激已完成动物实验，进入了临床试验阶段，脊髓电刺激也将在近两年内进入临床试验阶段。根据公开资料显示，2019年全球植入式神经调控终端市场规模为46亿美元，2020年全球市场规模已达58亿美元，且发展迅速。我国市场现阶段仅占全球的2%。随着癫痫、帕金森、疼痛等各类慢性疾病发病率的增加和神经外科微创手术的进步，2020-2027年市场复合增长率有望达到11.7%，预计2027年市场规模将达到110亿美元。
数据来源：公开信息当前，神经科学已成为各国重点发展的学科，积极的政策更是推动了新型神经调控技术科研及应用转化的加速。相较于全球，国内神经调控市场仍处于起步阶段，未来存在巨大的发展机会。美国是全球最大的神经调控市场，占据超过1/3的市场份额。先进的神经调控医疗技术、发达的医疗保障体系和高水平的人均收入是美国市场背后的助推因素。SCS是全球最大的神经调控市场，其次为DBS。美敦力、雅培、波士顿科学是神经调节市场的三大巨头，主要参与者还有：LivaNova、Nuvectra、Nevro、NeuroSigma、NeuroPace、Neuronetics等。其中，美敦力、雅培、波士顿科学、LivaNova、Nevro、Nuvectra、NeuroPace七大参与者的神经调节产品占据了全球绝大部分市场份额，是脊髓刺激（SCS）、脑深部刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS）、骶神经刺激（SNS）前四大细分市场的领先者。关于植入式神经电刺激市场份额分布，脊髓刺激器（SCS）占比最多，2018年占总市场将近55%，深部脑刺激器占16%，迷走神经刺激器占14%，其他类占比约15%。
数据来源：公开信息
数据来源：公开信息
（二）技术对比
神经调控技术对于药物难治性癫痫的治疗在临床应用越来越广泛。目前，全球范围内已经获批用于癫痫治疗的神经调控技术包括迷走神经刺激（VNS）、反应性神经刺激（RNS）和脑深部刺激（DBS）。2021年7月发表于《Aging and Disease》的文章，基于现有临床研究，对VNS、RNS和DBS的有效性和安全性进行了相关总结。下表是三种技术的对比分析：
VNS一系列长期随访研究表明，其疗效随植入时间的延长而逐步升高。Kawai等人的研究指出，VNS植入后3个月、6个月、12个月24个月和36个月，癫痫患者发作频率减少的中位数分别为25%，40.9%，60%和66.2%。根据VNS疗效数据库（VNS Patient Outcome Registry），VNS植入后的0-4个月，49%的患者发作频率至少减少50%，5.1%患者实现癫痫无发作；术后24-48个月，63%的患者发作频率至少减少50%，8.2%患者实现癫痫无发作。
VNS具有较好的安全性，与设备相关的不良反应包括感染、声带麻痹和下面部无力，常见的副作用包括声音嘶哑、咳嗽、声音改变和咽喉痛。VNS大多数的副作用与刺激参数有关，总体趋势是随着时间的推移而减少，很少因为不良反应需要对设备进行移除。
一项RNS治疗难治性癫痫的9年随访研究结果显示：73%的患者发作至少减少50%，35%的患者癫痫发作减少了90%以上，28%的患者无发作时间大于6个月[2]。其他研究表明，颞叶内侧癫痫、术前评估为1-2个病灶、接受过手术或植入迷走神经刺激器（VNS）的患者对RNS的反应性更好。另外，一些前期的研究显示RNS收集的ECoG可作为医生为患者选择合适的抗癫痫药参考。
RNS不良事件发生率不劣于用于帕金森病的DBS植入、切除性手术和颅内电极植入术。4.7%的患者出现颅内出血，通常发生在RNS植入后的开始几天，一部分与癫痫相关的颅脑损失有关。术中感染的发生率为3.7%，6.3%的患者出现一过性的记忆损害，且这些患者在植入前均已存在记忆损害。
①发作起源于一个及以上颞区，发作频率减少的中位数为44.2%；②对于弥漫性或多病灶的癫痫患者，发作频率减少的中位数为35%。术后1年发作次数平均减少41%。术后2年，54%的患者发作频率至少减少50%，12.7%患者癫痫无发作时间大于6个月。SANTE研究入组的患者，44.5%做过VNS，24.5%做过切除性手术，这些患者对DBS的响应率与其他患者没有区别。
SANTE研究报道的不良事件包括，植入部位疼痛（10.9%）、植入部位感染（12.7%）、无临床表现的颅内出血（4.5%）。设备相关的副作用包括感觉异常（18.2%）、记忆障碍和情绪低落。治疗组的大部分患者有记忆损害的抱怨，但长期的随访表明这些患者并无直接的神经认知下降和抑郁评分增高的证据。其他并发症包括电极断裂、电极移位、对其他设备的干扰和一过性的癫痫加重。这些不良事件的发生率与DBS用于帕金森病的不良事件发生率相似。
（三）重点企业介绍
- 品驰医疗：北京品驰医疗设备有限公司（以下简称“品驰”）创立于2008年，总部位于北京市中关村科技园区昌平园。品驰是专业从事脑起搏器、迷走神经刺激器、脊髓刺激器、骶神经刺激器等系列化神经调控产品研发、生产和销售的高新技术企业，致力于为广大帕金森病、癫痫、疼痛、尿失禁等功能神经疾病患者提供先进的治疗手段。品驰聚集了材料、机械、信息、精密加工、临床医学等各类专业人才，拥有一支在疗法研究、产品研发、质量控制、市场开拓和企业管理等方面专业的高水平人才队伍。品驰是“神经调控国家工程研究中心”的组成单位，与清华大学、众多临床医院紧密合作，建立起“产学研医”协同创新模式。品驰创立以来，先后承担了多项国家重点研发计划、国家科技支撑计划、北京市重大科技专项计划等课题，取得了众多完全自主知识产权的研究成果，获得了系列脑起搏器、迷走神经刺激器、骶神经刺激器和脊髓神经刺激器产品注册证并上市销售，打破了美国公司在神经调控产品领域的垄断。北京品驰脑神经刺激系统（脑起搏器）于2000年开始启动研发，2009年成功开展第一例临床试验，2014年获得全系列脑起搏器产品注册证，2016年10月取得了CE认证,由此打破了外资巨头对DBS治疗领域的垄断，也使得中国成为除美国以外，第二个能够研发、生产和大规模临床应用脑起搏器的国家。截至2021年底，品驰临床合作中心超过300+家，全国累计植入超过30000次。
- 景昱医疗：景昱医疗是一家集研发、生产、销售脑深部电刺激系统于一体的创新型高科技医疗器械公司，具有完全的自主知识产权并不断研发新技术、新产品。公司成立于2012年，是一家集研发、生产、销售于一体的创新型高科技医疗器械企业景昱凭借多年DBS技术的研究经验，在治疗帕金森病、药物成瘾等疾病方面取得了重大突破。2014年，景昱医疗治疗帕金森病的脑起搏器被国家药品监管部门纳入创新医疗器械特别审批通道，于2016年获批上市。随后，又将目光投向了药物成瘾治疗，与空军军医大学合作研发的戒毒脑机芯片和戒毒脑起搏器系统，降低吸毒成瘾后的高复吸率，戒毒脑起搏器也是世界首个脑内多靶点联合调控用于吸毒成瘾和精神疾病治疗的医疗器械。此外，景昱医疗与华为建立合作，运用华为AI系统，实现医生与患者间的异地互动、远程诊疗。在AI辅助技术的支持下，景昱医疗陆续推出了新一代无线远程可充电脑起搏器、双通道脑起搏器和双通道可充电脑起搏器以及相关配套产品。景昱医疗拥有一支由脑深部电刺激系统核心技术专家、生产专家、公司运营专家组成的高管团队，这些专家经过多年国内外相关领域的工作，积累了丰富的经验。目前，团队成员主要由来自清华、北大、复旦、交大等著名高校毕业的高材生组成。
- 瑞神安：常州瑞神安医疗器械有限公司是一家专注于有源植入式医疗器械研发、生产及销售的创新型企业。公司的创始团队毕业于清华大学，并由清华大学教授、清华创投、上市公司等参与创办。从2010年开始，清华大学微电子所团队与北京中日友好医院合作开展植入式神经刺激器的试验研究，于2013年产学研转化后落户于江苏常州国家级开发区，研制成功多项产品，质量、性能均达到国际先进水平。瑞神安医疗占地3000平米，拥有10万级洁净厂。以及生产、检测、研发等各种设备。2013年以来获得多次国家重点研发计划项目、省双创团队、省创新、常州龙城英才等政府支持。公司拥有超过100项专利和核心技术，目标是成为中国最优秀的有源植入类医疗器械企业。瑞神安已完成数千万元A轮融资，由上市公司爱朋医疗和荣安创投共同投资，方圆资本担任独家财务顾问。
- 美敦力：美国美敦力公司（Medtronic, Inc.）成立于1949年，总部位于美国明尼苏达州明尼阿波利斯市，是全球领先的医疗科技公司，致力于为慢性疾病患者提供终身的治疗方案。美敦力作为全球医械一哥，也同样引领着神经调控领域行业发展。许多神经调控器械外形很像起搏器，比如有“脑起搏器”、“疼痛起搏器”等。作为起搏器的发明者，美敦力也是最早进入神经调控器械市场的企业之一，目前公司在脑深部电刺激DBS、迷走神经刺激器VNS、脊髓电刺激SCS、骶神经刺激器SNM等领域均有产品问世。据美敦力最近发布的财报，2022财年全年收入316.86亿美元（2122.5亿人民币），其中，神经科学产品组合收入为87.84亿美元，同比增长7%，可见，神经调控业务所属的神经科学部门是美敦力2022财年收入增长最高的部门。美敦力的领先地位可归因于其广泛的神经调节装置产品组合和强大的地理覆盖范围，在脑深部刺激、脊髓刺激、骶神经刺激、靶向给药系统（TDDS）四大领域均有强大的产品和技术支撑，为160多个国家/地区的医生、医院和患者提供服务。
- 雅培：雅培公司（Abbott）于1888年在美国芝加哥由雅培医生创办，公司历经百年发展，如今的雅培公司已发展成今天一个医药及营养产品多元化的世界500强企业。雅培聚焦于慢性疼痛和运动障碍治疗，因此，产品主要分布在脊髓刺激、脑深部刺激、背根神经节刺激（DRGS）三大领域。
- 波士顿科学：波士顿科学(Boston Scientific Corporation)成立于1979年6月，坚持研发突破性的医疗技术及产品，为医疗领域的进步做出贡献，致力于降低患者创伤，降低医疗成本，有效提高生命质量。波士顿科学承诺“为生命创新”，始终走在医疗科技领域前沿。2021年12月23日，波士顿科学旗下创新产品Vercise Genus植入式脑神经刺激（DBS）系统通过国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（CMDE）审批，正式进入创新医疗器械特别审查程序即“绿色通道”。波士顿科学除了在脊髓刺激和脑深部刺激两大领域布局产品，还在微创解决方案开发了间接减压系统（IDS）和射频消融（RFA）两大产品，形成多维的神经调节产品组合。
- Nevro：Nevro从事医疗器械的供应。该公司专注于提供提高衰弱慢性疼痛患者生活质量的产品。它开发并商业化了SENZA脊髓刺激系统，这是一个治疗慢性疼痛的循证神经调节平台。该公司由Konstantinos Alataris于2006年3月创立，总部设在加利福尼亚州雷德伍德城。
- Livanova：LivaNova Plc是一家全球性医疗技术公司，致力于为患者、医疗保健专业人员和医疗保健系统开发和提供治疗解决方案。它通过心血管和神经调节部分发挥作用。心血管部门开发、生产和销售心肺产品、心脏瓣膜和循环支持产品。LivaNova聚焦迷走神经刺激领域，占据该市场的八成份额。其VNS Therapy系统，包括治疗抗药性癫痫的SENVITA设备，辅助长期治疗难治性抑郁症（DTD）的SYMMETRY设备。此外，LivaNova还有基于舌下神经刺激（HGNS）技的LivaNova THN睡眠疗法，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。基于自主神经调节疗法（ART）的VITARIA心力衰竭疗法，正在进行临床试验。
- Nuropace: NeuroPace,Inc.于1997年11月19日在特拉华州成立，是一家医疗设备公司，致力于通过减少或消除使人衰弱的癫痫发作来改变癫痫患者的生活。Neuropace提供了RNS System，这是FDA批准的一种大脑反应型神经刺激器，旨在防止癫痫发作的源头。NeuroPace的RNS System仍是全球唯一获FDA批准唯一获得FDA批准的闭环脑反应神经刺激系统，在治疗癫痫领域是“一骑绝尘”。并且RNS System在治疗患有耐药性局灶性癫痫的成年人，已经确定非凡效果，期待RESPONSE研究能够证明RNS System在青少年的癫痫患者中依旧能取得预期临床效果。2021年2月，NeuroPace RNS系统获得了美国FDA的突破性设备认证，用于治疗特发性全面性癫痫（IGE）。IGE是一组和遗传易感因素有关的全面性癫痫综合征，是特发性癫痫的主要分支之一。2021年下半年，NeuroPace将计划寻求研究性器械豁免（IDE）批准，启动对全身性癫痫的临床研究，扩大NeuroPace RNS产品的适应症。
2021年4月22日，NeuroPace宣布在美国纳斯达克上市，股票代码为：“NPCE”，发行600万股，发行价为每股17美元，募资1.02亿美元。上市后，NeuroPace的业绩也颇为亮眼。2021年第二季度的总收入为1260万美元，比去年同期的760万美元增长高达65%。
数据来源：公开信息目前，全球神经调节市场被美敦力、雅培、波士顿科学三大巨头占据了绝大部分市场份额，但也涌现出一批如Livanova、Nuropace等开创并引领神经调节新疗法的初创公司，在细分领域深耕出位。国内神经调控市场，品驰医疗占据绝对先发优势，甚至在某些细分领域的市场占有率超过美敦力等传统巨头，比如在国内DBS市场，品驰占65%，美敦力占35%。面对巨大的慢性疾病需求，神经调节领域还有巨大的增长空间，市场参与者们正不断研发新技术、推出新产品，扩大其适应症范围。
参考文献：
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