编者按

松禾医健基金团队出品 

策划：罗飞

原创：周潇薇、田婧

🔹新型冠状病毒的发现，病原宏基因组测序功不可没。

🔹以基因测序技术为代表的宏基因组学高通量病原微生物检测技术（mNGS）在感染性疾病的病原学诊断领域的应用迅速由临床转化研究进入到临床应用。

🔹未来国内mNGS用于微生物病原的整体市场大小在50亿-80亿人民币。

根据《宏基因组诊断技术在急危重症感染应用的专家共识》，结合目前的临床经验、研究结果和mNGS技术的优势，推荐mNGS在急危重症感染患者中应用的主要适应症：

1.病情危重需要尽快明确病原体；

2.特殊病人如免疫抑制宿主、合并基础疾病、反复住院的重症感染患者需要尽快明确病原体；

3.传统微生物检测技术反复阴性且治疗效果不佳；

4.疑似新发病原体、临床上提示可能有一定的传染性；

5.疑似特殊病原体感染；

6.长期发热和/或伴有其他临床症状、病因不明的感染。

总结来讲，可以理解为以下三种大的情况：

1.怀疑感染：临床症状指向感染，但是没有可供使用的诊断方法，比如早期新型冠状病毒感染患者；

2.排除感染：根据临床症状，无法判断是否感染，而感染的甄别对病人后续治疗有着截然不同的临床治疗方案；

3.混合感染：多种病原感染对于临床诊断具有非常大的挑战性，现有技术对于混合感染的检测有些力不从心。

在感染性疾病病原学诊断领域，传统病原微生物检测方法如形态学检测、培养分离、生化检测、免疫学及核酸检测在临床仍有着广泛的应用，以多重PCR、微流控等技术为依托的应用于单重或多重病原体检测的基因检测技术也开始逐渐应用于临床检测，将会成为POCT产品的主流技术。

在核酸检测技术中，PCR检测技术一直占据着重要的地位。其灵敏度高、特异性好、方便快捷，在一代分子诊断领域应用最为广泛和平稳。目前，第二代荧光定量PCR扩增检测同时完成，自动化程度高，具有灵敏度高、特异性强、重复性好等优点，且已具备良好的临床基础，正处于成长期过渡至成熟期阶段，只适合单种或少数几种病原体的多重检测。第三代数字PCR（ddPCR）具有比荧光定量PCR更高的灵敏度、特异性和精确性，是最先进的PCR技术及未来发展方向，但其也存在一些不足例如样品通量很低，成本较高，目前临床应用尚未成熟。

恒温扩增技术是继PCR技术后发展起来的新型体外核酸扩增技术，具有恒温、高效等优点，但其对引物设计要求特别高，结果不太稳定，目前尚未广泛应用于临床检测。基于微流控芯片的核酸检测技术具有微型化、高灵敏度和快速分析的特点，适用于床旁诊断（POCT）产品的开发，目前尚未广泛应用于临床检测。CRISPR技术目前也被初步用于核酸检测领域进行少数病原的快速检测。

近几年，以基因测序技术为代表的宏基因组学高通量病原微生物检测技术（mNGS）在感染性疾病的病原学诊断领域的应用迅速由临床转化研究进入到临床应用。目前mNGS技术主要应用在包括血流感染、中枢神经系统感染、呼吸道感染以及局灶感染在内的疑难危重感染以及不明原因感染等病原学诊断方面。相较于早期的分离培养、免疫学、PCR和基因芯片等检测技术，宏基因组高通量测序具有检测范围广、无需预先培养样本、检测通量高、可检测未知微生物的综合优势，预计应用前景较为广阔。未来基于mNGS的检测产品在检测过程自动化、集成化程度以及检测过程及结果报告的标准化程度方面仍需要加强，形成标准规范。

用一张图来解释宏基因组测序与其他方法学的区别，相比于传统的钓鱼而言，宏基因组测序就是一网打尽。

3.1. 感染诊断行业海外市场情况

据Global Data分析，2017年全球传染病检测市场规模在160亿美金左右，其中试剂贡献占比62%。感染检测领域的主流产品以传统方法学主导，培养及免疫诊断为主、分子诊断为辅。创新产品集中于POC场景与“危重急”病种（如脓毒血症），并以多重PCR检测方法为主，技术突破带来的临床获益主要体现在通量、极速、便携。

检测菜单开发理念主要围绕感染人数较多的市场：呼吸道（包括肺炎）>胃肠道>血流感染>性病。由于海外市场医保体系覆盖完整，加上IVD巨头普遍渠道成熟，感染领域新晋分子诊断产品上市后放量基本都符合预期，呈现健康高速增长趋势。感染分子POC主流玩家：bioMerieux（收购Biofire），Danaher（收购Cepheid）。其他玩家：Roche、Abbott（收购Alere）、Qiagen、GenMark、Luminex、Meridian、Quidel等。海外市场尚未发现NGS在感染检测领域的大量应用，主要原因是分子POC产品选择丰富、覆盖菜单广、应用场景多、较NGS成本可控。

3.2.感染诊断行业中国市场情况

根据现有mNGS市场估算，未来国内mNGS用于微生物病原的整体市场大小在50亿-80亿人民币。

对于传统微生物诊断市场，根据IMS的数据，目前微生物年送检量约5000万份。若按血培养每份120元计算，传统市场可以达到60亿人民币。根据GlobalData的数据，2017年全球微生物诊断行业市场规模为161.6亿美元，而中国仅为14亿美元左右。折合传统市场，可达98亿人民币。美国血培养比例高达60%-70%，但中国血培养比例仅为 20-30%。未来中国血培养的比例还有很大的提高空间。

影响未来mNGS市场的主要因素：

1.临床获益：相比现有检测手段，对于临床的获益程度，也就是阳性率及准确率。比如脑脊液的检测，阳性率50%以上，临床获益明显，未来mNGS作为脑炎脑膜炎的一线检测的可能性会更高。

2.价格：血培养一年4000万份，临床收费120元，双侧双瓶，480元/人份。如果NGS的成本足够低，未来终端收费降到血培养的价格（500元），那么血培养转换成mNGS的比例将会大大提高。

3.政策：未来是否能院内收费，降低医生外送的压力，以及医保全面覆盖，都会显著提高mNGS的检测量。国内已有多个省市将针对新冠病毒的病原微生物宏基因组测序纳入医保报销。

4.需求：限抗令以后，抗生素管制更加严格，精准用药的需求更大，因此精准诊断的需求也会随之增长。随着临床医生对mNGS结果的逐步重视，相应的临床医生的诊断水平也会大幅度提升，精准诊断也将普及更多人群。