近日，君圣泰医药（HighTide Therapeutics Inc.）宣布原创新药HTD1801在2型糖尿病（T2DM）患者中开展的Ⅱ期临床试验达到了主要终点及多个重要次要终点。结果显示，HTD1801口服治疗能够在有效降糖的基础上保护肝脏，且安全性优秀。HTD1801为患者带来的综合获益得益于其独特的多靶点作用机制，此次临床结果进一步验证了HTD1801在实现糖肝共治上的巨大潜力。流行病学资料提示，T2DM与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间存在很强的双向关系，两者常密切伴随，患病率呈同步上升趋势。T2DM患者中约49%~62%伴发NAFLD，在肥胖T2DM患者中NAFLD的患病率可高达70%。中国6省市横断面研究显示，在正常人群、糖尿病前期和T2DM患者中，NAFLD患病率分别为23.3%、44.0%和55.3%，T2DM患者患有NAFLD的可能性大幅提升。这些结果提示，T2DM患者中超半数存在糖肝共病情况。基于统计数据，中国目前T2DM+NAFLD患者人数超过7000万人，并呈现快速增长趋势。T2DM与NAFLD不仅具有共同的危险因素，而且互为常见的合并症或靶器官损伤，二者并存导致进一步的代谢问题和心血管风险增高，包括血糖相对更难控制、脂代谢紊乱加剧、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化等肝脏损伤更严重等，而且发生心血管疾病及心血管死亡的风险显著增加。因此，临床医生需高度重视T2DM合并NAFLD的综合管理，改善糖代谢，并延缓肝脏不良结局的发生发展。治疗现状：糖肝共病需综合管理，但临床治疗存在未满足需求2021年，中华医学会内分泌学分会和中华医学会糖尿病学分会联合发布了《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》，明确强调T2DM合并NAFLD的治疗目标是在控制T2DM和NAFLD疾病进展的基础上，同时控制心血管疾病的其他风险因素（如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等），并预防和诊治糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局。共识指出，通过减轻体重可改善T2DM患者糖代谢状况，减少肝脏脂肪堆积，但仅靠调整生活方式来维持体重减轻并非易事，因此共识支持选择生活方式干预联合降糖药物的综合管理方式。然而，在药物治疗方面，目前有明确肝脏获益证据的降糖药选择有限，临床迫切需要更多能够综合满足T2DM合并NAFLD患者需求的口服治疗药物。创新分子：以传统天然产物为设计基础，兼具创新性与成药性HTD1801是针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药，由君圣泰医药独立自主研发，拥有全球知识产权。基于对中国传统医药的传承与创新，HTD1801是由小檗碱及熊去氧胆酸形成的创新分子实体。小檗碱和熊去氧胆酸均为具有长久人体药用历史的天然产物，安全性和药理活性得到了大量既往研究的验证，为HTD1801成药性提供了充足支持；同时，HTD1801独具的新型微观结构（图1）使其在理化特性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、安全性等方面更加优越，表现出了1+1>2的协同治疗效果。基于各方面的明确优势，美国食品药品监督管理局（FDA）书面回复确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者简单联用。
图1. HTD1801创新分子结构异病同治：HTD1801多靶点机制，有望实现糖肝共治HTD1801通过独特的分子结构，充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用以及协同作用。在此基础上，小檗碱和熊去氧胆酸分别通过多种作用机制（包括但不限于激活AMP激酶、抑制PCSK9、调节肠道FXR及TGR5、改善肠道菌群等），复合维度地对人体发挥了“协奏曲”式的调节和改善作用。此前，HTD1801在美国已顺利完成了一项针对非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病（NASH+T2DM）患者的临床Ⅱa期试验，结果发表于Nature Communications；研究达到预先设定的主要临床终点（肝脏脂肪减少）及多个重要次要终点（包括改善肝损伤、血糖控制、心血管代谢等相关生物标志物），其结果支持HTD1801对于目标患者群体具有综合性治疗效果。此次在T2DM患者中开展的临床Ⅱ期研究进一步证实了HTD1801有望为T2DM患者带来综合获益。随着人们生活方式的改变，多重、复杂的代谢紊乱成为了越来越普遍且亟需解决的临床问题。秉持“以患者为中心”的药物设计理念，君圣泰开发的多靶点原创新药HTD1801针对多种代谢及消化系统疾病呈现出明确的治疗潜力，为实现慢病患者的异病同治提供了安全、有效的综合性解决方案。目前，HTD1801正在全球范围内针对NASH、T2DM、严重高甘油三酯血症（SHTG）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等多个适应症同步开发，取得了非常积极的进展。T2DM与NAFLD均为全球高发慢性病，糖肝共病临床非常常见，且二者并存增加不良代谢及心血管风险，亟需安全有效的综合管理措施，但在药物治疗方面存在巨大未满足需求。多靶点原创新药HTD1801基于传统天然产物，兼具创新性与成药性，目前在全球范围内已完成或正在进行11项临床研究，累计入组超过500例受试者，其有效性和安全性得到了多角度验证。HTD1801尤其展示出可为糖肝共病患者带来降糖、降脂、护肝等综合治疗效果，成为慢性病患者安全、多重获益的创新解决方案。作为首创的多靶点新分子实体，HTD1801被美国FDA授予2项“快速通道资格认定”、1项“孤儿药资格认定”，并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。相信未来随着更多临床研究数据的积累，HTD1801的优势将得到进一步展现和验证。糖肝共治曙光已现！
